男性抗抑郁药治疗后性功能障碍风险差异的真实世界研究：基于丹麦全国登记数据的队列分析

《Drug Safety》：Sexual Dysfunction in Male Patients After Initiating Treatment with Antidepressants

本刊推荐：为解决抗抑郁药性功能障碍风险缺乏真实世界比较证据的问题，研究人员开展了一项基于丹麦全国登记数据的队列研究，比较了西酞普兰、舍曲林、文拉法辛和米氮平在男性患者中导致医疗记录性功能障碍的风险。结果显示，与西酞普兰相比，文拉法辛风险最高（HR 1.27），米氮平风险最低（HR 0.87），舍曲林无显著差异。此研究为临床个体化用药提供了重要循证依据。

　　

在当今世界，抗抑郁药物的使用量正以前所未有的速度增长。经济合作与发展组织（OECD）成员国的数据显示，在2011年至2021年间，抗抑郁药的消费量增加了近50%。这些药物不仅用于治疗抑郁症，还广泛用于焦虑症、睡眠障碍和强迫症等疾病的治疗。随着新一代抗抑郁药——选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）——逐渐取代三环类抗抑郁药（TCA）和单胺氧化酶抑制剂（MAOI），人们对它们的副作用关注也日益增加。

虽然严重不良事件如心律失常、自杀倾向、5-羟色胺综合征和出血较为罕见，但患者更常经历体重变化、胃肠道紊乱、睡眠障碍和性功能障碍等问题。其中，性功能障碍是影响治疗依从性和生活质量的关键因素之一。研究表明，许多服用抗抑郁药的患者会出现某种形式的性功能障碍，涉及性反应的所有阶段：性欲降低、性唤起障碍（勃起功能障碍、阴道干涩）以及性高潮障碍（快感减弱或强度降低）。

特别值得关注的是，不同抗抑郁药在导致性功能障碍方面的风险可能存在差异。证据显示，作用于5-羟色胺系统的药物（如SSRI和SNRI）比非5-羟色胺能抗抑郁药更易引起性功能障碍。更令人担忧的是，有证据表明这些性副作用可能在停药后持续存在，从几周到数年不等，甚至在某些情况下会无限期持续。为此，监管机构已采取行动，自2011年起，氟西汀的产品标签已警告“性功能障碍症状偶尔在停药后持续存在”。2019年，欧洲药品管理局（EMA）建议对SSRI和SNRI整个类药物进行类似的标签更新。

尽管关于抗抑郁药引起的性功能障碍的文献越来越多，但可靠的比较风险估计仍然缺乏。临床证据表明，5-羟色胺能抗抑郁药具有较高的性功能障碍风险，但由于报告不足和各研究间测量方法不一致，有效的结论受到限制。Reichenpfader等人在其荟萃分析中指出，临床试验中对性功能的不良影响报告不一致且不充分，这阻碍了估计抗抑郁药性功能障碍的可靠比较风险。此外，研究的普适性因患者群体非常狭窄而受限。

考虑到抗抑郁药的广泛使用、现有证据综合的困难以及临床试验数据的有限普适性，需要真实世界证据来量化抗抑郁药之间的相对风险差异。因此，本研究旨在在一个全人群队列中分析常用抗抑郁药性功能障碍的比较风险，以指导处方实践并支持更明智的治疗决策。

主要技术方法

本研究基于丹麦全国登记系统，利用个人身份识别号链接不同登记处的信息。研究采用新用药者、主动比较剂队列设计，纳入2001-2015年间开始使用西酞普兰、米氮平、舍曲林或文拉法辛的丹麦成年男性居民。数据来源包括丹麦国家处方登记（识别药物）、丹麦国家患者登记（识别诊断）以及死亡和移民登记。主要结局是医疗记录的性功能障碍（诊断代码或PDE5抑制剂处方）。统计分析计算了发病率和风险比（HR），并进行了倾向评分匹配以控制混杂。

研究结果

3.1 队列特征

应用所有排除标准后，研究确定了310,105个新治疗事件（293,205人年），包括170,580例西酞普兰、67,721例米氮平、51,984例舍曲林和19,820例文拉法辛起始治疗。

3.2 医疗记录性功能障碍的比较风险

在倾向评分匹配队列中，文拉法辛治疗组发生医疗记录性功能障碍的风险最高，与西酞普兰治疗组相比，风险比（HR）为1.36（95% CI 1.24-1.48）。在有既往抑郁症相关医院就诊史的患者中，这种风险增加更为明显（HR 1.93；95% CI 1.14-3.27）。相比之下，舍曲林组未发现显著差异，而米氮平的使用则显示出比西酞普兰风险更低的证据。在所有包含所有起始事件的分析中，发病率从每1000人年16.3（95% CI 15.6-17.0）到28.5（95% CI 26.0-31.3）不等。

按年龄分层的敏感性分析显示，50-64岁患者在所有药物中的发病率始终最高。相对估计值与主要分析一致，在50-64岁患者中，米氮平组的风险比最低。与西酞普兰相比，文拉法辛在所有年龄组中均显示风险增加，最年轻组（18-34岁）的风险比最高，为1.41（95% CI 0.96-2.08）。

使用他达拉非和西地那非作为单独结局的敏感性分析结果与主要分析一致。与西酞普兰相比，米氮平与西地那非起始者（HR 0.82；95% CI 0.74-0.91）和他达拉非起始者（HR 0.86；95% CI 0.74-0.99）的性功能障碍发生率显著较低相关。舍曲林对西地那非起始者（HR 1.03；95% CI 0.92-1.16）或他达拉非起始者（HR 0.99；95% CI 0.83-1.18）的性功能障碍风险均无显著关联。文拉法辛与两种PDE5抑制剂的性功能障碍风险增加相关，对西地那非起始者达到统计学显著性（HR 1.32；95% CI 1.1-1.57），但对他达拉非起始者未达到（HR 1.27；95% CI 0.99-1.62）。

结论与讨论

本研究结果表明，抗抑郁药治疗后性功能障碍的风险因所选药物而异。在整个队列和分析中，文拉法辛表现出最高的风险，与西酞普兰相比风险升高27%。在因抑郁症在医院就诊（住院或门诊）的个体中，这种升高尤其明显，风险几乎是西酞普兰使用者的两倍。舍曲林队列未显示与西酞普兰存在差异风险的证据。米氮平分析始终提示其风险低于西酞普兰，尽管这种差异仅在主要分析中达到统计学显著性。

大量证据表明，诸如西酞普兰、文拉法辛和舍曲林等5-羟色胺能抗抑郁药特别容易引起性功能障碍，而米氮平等非5-羟色胺能药物的风险显著较低。本研究的结果大体上与这一既定模式一致，但在两个重要方面存在差异。首先，尽管米氮平在本分析中显示出相对于西酞普兰的保护作用，但风险降低的幅度明显小于既往研究，后者报告发病率降低50%或更多。处方选择可能导致了这种差异，因为特别关注或有性副作用风险因素的患者可能更可能接受米氮平。这种选择性可能导致该组基线寻求性功能障碍治疗的可能性增加，从而减弱了观察到的风险降低。因此，米氮平相对于西酞普兰的真实保护作用可能比我们的估计值更大。其次，虽然先前的证据表明文拉法辛（一种SNRI）的性功能障碍风险与SSRI相似，但本分析始终显示其风险显著高于西酞普兰。本研究与既往研究之间的几个方法学差异可能解释了这一分歧。本研究的显著特征包括其纵向设计、延长的随访期以及基于人群数据的使用，而先前的证据主要来自横断面研究或短期随访期且包含高度选择患者人群的临床试验数据。

对不同洗脱期和随访期的分析揭示了风险比从1年队列到3年和5年队列趋向于相等风险的时间模式。这种估计值的衰减可能反映了由于治疗中止导致的暴露错误分类。随着时间推移患者停止最初分配的治疗，由此产生的非差异性暴露错误分类将使我们的风险比估计值偏向零值，特别是在随访期较长的队列中。尽管存在这一局限性，延长洗脱期和随访期的分析仍然重要，因为性功能障碍在治疗中止后可能持续存在，并且针对性副作用的医疗寻求常常延迟。

本研究对临床实践和卫生政策具有重要意义。首先，抗抑郁药性功能障碍风险的差异表明，通过谨慎选择药物可以减轻对性健康的不良影响。特别是，当存在临床合适的替代治疗方案时，需要考虑与文拉法辛相关的风险升高。其次，观察到的发病率显著低于临床试验和使用直接评估方法的研究中报告的发生率，可能反映了由于报告不足导致的结局非差异性错误分类。有证据表明医生在初级保健环境中很少主动询问性功能障碍，这些发现强调了在抗抑郁治疗期间主动解决性功能障碍的必要性。此外，这些研究可能涵盖了严重程度的范围，只有一部分受影响患者有未满足的治疗干预需求。最后，治疗指南应认识到性功能障碍的不同风险，并在临床合适时，特别是在患者将性功能视为生活质量优先事项时，推荐性功能障碍风险较低的抗抑郁药作为一线选择。

本研究存在一些重要的方法学局限性。首先，如前所述，观察到的抗抑郁药 emergent 性功能障碍发病率明显低于文献中先前报告的估计值。因此，我们的估计值并未反映抗抑郁药使用者性功能障碍的全部负担。然而，假设西酞普兰使用者和比较组之间寻求性功能障碍医疗帮助的行为没有差异，那么相对差异应该对发病率的潜在低估具有稳健性。类似地，尽管PDE5抑制剂可能在医疗系统外获得，但鉴于本研究中的个体已经在接受医疗治疗，预计这种情况有限，并且结局的错误分类在抗抑郁药组之间是非差异性的。其次，丹麦国家处方登记中未一致记录治疗适应症，这可能在我们的主要分析中引入适应症混杂。为缓解此问题，我们将分析限制在有既往抑郁症医院就诊史的患者中，得到了相似的结果。第三，未测量的以及残余混杂仍然是本分析中关注的问题。未测量混杂源于我们数据中无法捕获的因素，特别是关于潜在精神疾病严重程度和可能影响治疗选择和性功能的生活方式因素。即使在我们测量的变量中，残余混杂也可能持续存在，因为我们无法完全解释疾病的严重程度。尽管对医院诊断抑郁症患者的亚组分析部分解决了适应症混杂并支持我们的主要发现，但这些混杂问题仍可能影响我们对治疗选择与性结局之间关联的估计。疾病严重程度导致的残余混杂可能使我们的估计值偏离零值，因为抑郁症更严重的患者可能既经历更多性功能障碍，又更可能接受某些治疗。最后，虽然不影响我们结果的有效性，但本分析仅限于男性个体。现有证据表明女性患者中抗抑郁药 emergent 性功能障碍的发生率相当，未来的研究应优先纳入女性参与者以专门研究该人群。

总之，抗抑郁药治疗后的性功能障碍与所选择的药物干预有关，因此可以通过谨慎的治疗决策来减轻，特别是当存在多种合适的治疗方案时。医疗提供者应常规询问患者的性健康情况，并在做出治疗决策时考虑其对个体患者的重要性，因为性功能障碍不仅是抗抑郁药使用中常见的不良反应，也是抑郁症本身的常见症状。