179种脂质与认知功能及阿尔茨海默病之间因果关系的遗传学证据：一项双向孟德尔随机化研究

《European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience》：Genetic evidence for a causal relationship between 179 lipid species and cognitive function and alzheimer’s disease: a bidirectional Mendelian randomization study

认知衰退因人口老龄化问题日益严峻，脂质代谢改变与阿尔茨海默病（AD）及认知功能关联性尚不明确。本研究通过双样本孟德尔随机化（TSMR）和贝叶斯加权孟德尔随机化（BWMR）方法，利用大规模GWAS数据（AD队列48.7万，认知功能队列2万，脂质物种队列7174），结合IVW、MR-Egger、MR-PRESSO等多元方法及敏感性分析，发现51种脂质与认知功能及AD存在因果关联（其中27种具保护效应），而AD则反向影响17种脂质（14种呈负效应）。该研究为认知衰退的脂质靶向干预提供了遗传学证据。

　　

摘要

随着人口老龄化，认知能力下降对公共卫生的影响日益严重。虽然脂质成分的变化与认知功能及阿尔茨海默病（AD）有关，但相关因果证据仍较为有限。我们采用了双样本孟德尔随机化（TSMR）和贝叶斯加权多重回归（BWMR）方法来研究脂质成分对认知功能的因果效应，并评估脂质成分与AD之间的双向因果关系。我们分析了来自大规模队列的全基因组关联研究（GWAS）数据：阿尔茨海默病组（东非开发银行[EADB]，N = 487,511人）；认知功能组（英国生物银行，N = 20,346人）；以及脂质成分组（THL生物银行，N = 7,174人）。分析过程中使用了多种多重回归方法，包括逆方差加权（IVW）、BWMR、MR-Egger回归和假发现率（FDR）校正。为了评估基因的多效性和异质性，我们进行了敏感性分析，包括MR-Egger截距检验、MR-Pleiotropy Residual Sum and Outlier（MR-PRESSO）方法、Cochran’s Q检验以及留一法分析。TSMR的结果确定了51种与认知功能和AD存在因果关联的脂质成分，其中27种具有保护作用；相反，AD被发现会影响17种脂质成分，其中14种具有负面影响。这些基于遗传学的研究结果为预防和治疗认知能力下降的干预措施提供了潜在的脂质相关靶点。