短疗程抗菌治疗非复杂性肠球菌血流感染的安全性与有效性分析

《European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases》：Short course of antimicrobial treatment for uncomplicated enterococcal bacteremia

本刊推荐：针对非复杂性肠球菌血流感染最佳疗程尚不明确的问题，研究者开展回顾性队列研究，比较短疗程（4-10天）与长疗程（11-18天）抗菌治疗对331例患者的临床结局。结果显示两组主要终点（120天死亡率/菌血症复发/骨关节感染）无差异（23% vs 23%, P=1.000），多因素Cox回归证实短疗程不增加风险（aHR 1.03, 95%CI 0.65-1.62），为优化抗菌药物使用策略提供重要依据。

　　

在感染性疾病领域，血流感染始终是临床医生面临的重大挑战，尤其肠球菌作为革兰氏阳性球菌的重要病原体，其引发的菌血症与显著死亡率相关。传统上，针对菌血症的抗菌治疗方案往往采用14天或更长的标准疗程，但近年来"越短越好"（Shorter is better）的治疗理念逐渐获得认可。尽管针对革兰氏阴性菌血流感染的多个随机对照试验已证实短疗程治疗的非劣效性，但关于肠球菌这一特定病原体引起的血流感染，最佳治疗持续时间仍缺乏高质量证据。当前指南推荐非复杂性肠球菌血流感染的治疗时间为7-14天，但临床实践中存在显著差异，且既往研究多局限于导管相关感染或存在分配偏倚。这种证据空白促使研究者开展更全面的临床研究。

为填补这一知识空白，瑞士洛桑大学医院感染病科服务处的Virgile Zimmermann、Nicolas Fourr、Laurence Senn、Benoit Guery和Matthaios Papadimitriou-Olivgeris团队进行了一项回顾性研究，成果发表于《European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases》。该研究旨在评估短疗程（4-10天）与长疗程（11-18天）抗菌治疗方案对非复杂性肠球菌血流感染患者临床结局的影响。

研究采用回顾性队列设计，整合了两个时间段的数据：2015年1月至2021年12月的回顾性菌血症队列和2022年1月至2024年6月的前瞻性疑似感染性心内膜炎（IE）患者队列。关键方法包括：使用BacT/ALERT系统处理血培养，通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）进行菌种鉴定，按照EUCAST标准进行药敏试验，从电子病历中提取临床数据，并采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。

患者特征与治疗模式

研究期间共纳入331例非复杂性肠球菌血流感染事件，涉及303例患者。粪肠球菌（E. faecalis）是最常见菌种（56%），氨苄西林和万古霉素耐药率分别为34%和5%。腹部（42%）和尿路（24%）是主要感染源，45%的患者出现脓毒症或脓毒性休克。抗菌治疗中位持续时间为12天，其中138例（42%）接受短疗程治疗，193例（58%）接受长疗程治疗。两组患者在基础疾病、感染严重程度等关键特征上基本均衡，但短疗程组更常见腹部感染（53% vs 34%），而长疗程组更常见尿路感染（9% vs 36%）。

主要结局分析

主要复合终点（120天内死亡率、同种肠球菌菌血症复发或新发骨关节感染）发生率为23%，其中死亡率21%，菌血症复发率4%，骨关节感染率0.6%。短疗程组与长疗程组的主要终点发生率完全相同（23% vs 23%），无统计学差异（P=1.000）。亚组分析显示，无论是粪肠球菌血流感染（23% vs 21%）还是其他肠球菌菌种引起的血流感染（24% vs 25%），短疗程与长疗程治疗组间均无显著差异。

预后影响因素

多因素Cox回归模型确定了四个与主要终点独立相关的危险因素：恶性肿瘤（aHR 2.00，95%CI 1.24-3.22）、免疫抑制状态（aHR 1.78，95%CI 1.09-2.90）、肝硬化（aHR 2.53，95%CI 1.42-4.51）以及脓毒症或脓毒性休克（aHR 2.48，95%CI 1.52-4.03）。而抗菌治疗持续时间与主要终点无显著关联（aHR 1.03，95%CI 0.65-1.62）。Kaplan-Meier生存分析进一步证实，两组患者在主要终点无事件生存率上无显著差异（log-rank检验：P=0.916）。

安全性结局

治疗相关不良事件总体发生率较低，艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染（3%）、间质性肾炎（2%）和过敏反应（0.3%）在两组间无显著差异。住院时间、30天、60天和90天死亡率在短疗程与长疗程组间也基本相当。

研究结论强调，对于经过严格筛选的非复杂性肠球菌血流感染患者（即治疗48小时内开始适当抗菌治疗、5天内达到临床稳定、必要时48小时内完成源控制干预），短疗程（4-10天）抗菌治疗方案与长疗程（11-18天）相比，在120天主要复合终点方面表现出相似的有效性和安全性。这一发现挑战了长期以来对非复杂性肠球菌血流感染需延长抗菌治疗的传统观念，为临床实践中个体化缩短疗程提供了重要依据。

讨论部分指出，本研究是迄今为止规模最大的非复杂性肠球菌血流感染治疗持续时间研究，也是首个不局限于导管相关感染的同类研究。与既往研究相比，本研究采取了更严格的患者选择标准，包括早期临床稳定性、及时源控制和治疗决策时间点明确，从而减少了 immortal time bias（ immortal time偏倚）的影响。值得注意的是，尽管初始表现为脓毒症或脓毒性休克的患者在5天内达到临床稳定，但仍与不良长期结局相关，提示这类患者可能需要更密切的随访。

该研究的临床意义在于为非复杂性肠球菌血流感染的短疗程治疗提供了高级别真实世界证据，支持在当前抗菌药物管理（Antimicrobial Stewardship）背景下优化治疗策略。研究结果与正在进行的多中心随机对照试验INTENSE（比较7天与14天治疗方案）的设计理念相呼应，共同推动肠球菌血流感染治疗范式的转变。

然而，研究者也坦承研究的局限性，包括单中心回顾性设计、样本量有限以及治疗持续时间决策可能受未记录因素影响。未来需要更多前瞻性研究和标准化非复杂性肠球菌血流感染定义，以进一步完善治疗指南。总体而言，这项研究为安全缩短特定患者群体抗菌治疗持续时间增添了有力证据，对减少抗菌药物暴露、降低不良反应风险和遏制耐药菌产生具有重要公共卫生意义。