衰弱多维预后指数对老年COVID-19患者3.5年死亡风险的预测价值：性别效应的时间依赖性分析

《Internal and Emergency Medicine》：Sex and the Multidimensional Prognostic Index in 3.5-year post-COVID-19 mortality among older adults: evidence of a time-varying effect

【编辑推荐】为探索衰弱对老年COVID-19患者长期预后的影响，研究人员开展了一项前瞻性队列研究，通过多维预后指数(MPI)评估183例住院患者的衰弱状态。结果显示：高MPI评分与3.5年全因死亡率显著相关(HR=1.59)，性别存在时间依赖性效应（早期男性风险高，后期女性风险逆转），模型AUC在180天达0.704。该研究首次验证MPI在超长期随访中的预后价值，为老年感染性疾病风险管理提供新依据。

　　

当全球还在努力应对COVID-19大流行的余波时，医学界逐渐将目光投向一个更隐蔽的危机——感染对老年人群长期健康的影响。老年患者不仅面临更高的急性期死亡风险，其康复轨迹更可能被一种名为"衰弱"的老年综合征所改变。这种表现为生理储备下降、多系统功能受损的状态，如同一个看不见的放大器，显著加剧了感染后不良结局的风险。然而，当前大多数研究仅关注短期预后，对于衰弱如何影响COVID-19康复者长达数年的生存状况，我们仍知之甚少。

在帕多瓦大学的老年科病房里，研究人员注意到一个令人困惑的现象：同样从COVID-19康复出院的老年患者，其长期生存轨迹存在巨大差异。这种差异似乎不能完全用年龄或基础疾病解释，而可能与衰弱的严重程度密切相关。作为老年医学领域的金标准评估工具，多维预后指数(MPI)通过整合功能、认知、营养、共病、用药等八个维度的信息，能够精准描绘患者的衰弱图谱。该指数已在心血管病、肿瘤等多个临床场景证明其短期预后价值，但在COVID-19超长期随访中的表现仍是未知领域。

更复杂的是，性别因素可能在这幅预后拼图上添加了动态变量。生物学研究表明，女性在免疫应答、炎症调控方面具有天然优势，这可能转化为感染后的生存优势。但这种优势是否持久？还是会随着时间推移而减弱甚至逆转？解答这些问题对建立个体化的长期随访策略至关重要。

基于这些科学问题，研究团队开展了这项为期3.5年的前瞻性队列研究，旨在揭示MPI在预测老年COVID-19康复者长期死亡率中的价值，并深入探讨性别因素随时间变化的效应模式。

研究方法概要

本研究纳入183例≥65岁COVID-19住院患者，采用前瞻性队列设计。通过全面老年评估(CGA)计算多维预后指数(MPI)，将其分为低危(等级1-2)和高危(等级3)。主要终点为3.5年全因死亡率。采用扩展Cox模型（包含性别×时间交互项）分析风险因素，通过时间依赖性ROC曲线评估模型判别性能。统计处理包括Kaplan-Meier生存分析、Schoenfeld残差检验等。

研究结果

样本特征与生存状况

研究人群平均年龄82.3岁，女性占48.1%，疫苗接种率81.4%。3.5年随访期间，81例(44.3%)患者死亡。与非幸存者相比，死亡患者年龄更大(83.4岁 vs 79.2岁，p=0.03)、用药数量更多[7(5-9) vs 4(2-6.25)，p<0.001]、MPI评分更高[0.63(0.56-0.75) vs 0.50(0.32-0.69)，p<0.001]。住院时间、非COVID相关再住院率也存在显著差异。

MPI与生存率的关系

Kaplan-Meier曲线显示，高危MPI患者生存率显著降低(log-rank p=0.0043)。如图1所示，两组生存曲线在出院早期即出现分离，随时间推移差异逐渐扩大，表明MPI具有持续的预后分层能力。

性别与MPI的交互效应

当同时考虑性别和MPI因素时，四组生存曲线显示整体差异显著(log-rank p=0.032)。值得注意的是，MPI与性别交互项未达到统计学意义(p=0.304)，说明MPI对死亡率的影响在男女间保持一致。然而，Schoenfeld残差检验发现性别因素违反了比例风险假设(全局p=0.0032)，提示性别效应随随访时间动态变化。

多因素Cox回归分析

扩展Cox模型（包含性别×log(时间)交互项）显示，高危MPI是死亡的独立预测因素(HR=1.59，95%CI 1.00-2.52)。年龄每增加1岁风险提升4%(HR=1.04)，疫苗接种无显著关联。性别效应呈现明显时间依赖性：女性/男性风险比在180天为0.90（女性风险低），365天升至1.31，730天达1.87，1250天达2.48，完成从保护性因素向风险因素的转变（表2）。

模型判别性能

时间依赖性ROC分析显示，包含MPI、年龄、疫苗接种（按性别分层）的多变量模型在180、365、730、1250天的AUC值分别为0.704、0.654、0.680、0.659（图3）。相较于单独使用MPI的模型（AUC范围0.532-0.674），多变量模型在所有时间点均表现出更优且更稳定的判别能力。

结论与意义

本研究首次证实多维预后指数(MPI)对老年COVID-19住院患者3.5年死亡率具有中等程度的预测价值。MPI评分每升高一个等级，死亡风险增加59%，且该关联独立于年龄、疫苗接种等传统因素。更重要的发现是性别效应的时间依赖性模式：早期男性风险偏高，随后女性优势逐渐减弱并在约一年后发生逆转。这种现象可能源于女性更优的先天免疫应答、更缓和的免疫衰老（immunosenescence）进程以及更有利的内皮功能，这些因素在急性期后提供保护，但随基础脆弱性逐渐凸显而减弱。

从临床实践角度，该研究支持将MPI作为出院风险评估工具，有助于识别高风险个体并制定个性化随访计划。同时，性别效应的动态特征警示我们，预后模型需纳入时间维度变量，避免将性别简单视为固定保护因素。值得注意的是，疫苗接种对长期死亡率缺乏显著关联，可能反映了在超长期随访中，基础衰弱状态相较急性感染免疫保护更具决定性作用。

研究局限性包括单中心设计、样本量有限以及MPI仅基线评估等。未来研究应结合多中心队列、动态衰弱评估及性别相关社会文化变量，进一步优化长期预后预测模型。该论文发表于《Internal and Emergency Medicine》，为老年感染性疾病的长期风险管理提供了重要的循证依据。