综述：探索根尖乳头干细胞在再生医学中的潜力：优势、应用、挑战与机遇

《Stem Cell Research & Therapy》：Exploring the potential of stem cells from the apical papilla (SCAPs) in regenerative medicine: advantages, applications, challenges and opportunities

本综述系统阐述了根尖乳头干细胞（SCAPs）作为一种独特的神经嵴来源间充质干细胞（MSCs）在再生医学中的核心价值。文章重点总结了SCAPs的多向分化潜能（如成骨/成牙本质、神经、血管分化）及其分泌组（如外泌体SCAPs-Exos）在牙髓-牙本质复合体再生、骨修复、神经再生等领域的应用前景，同时深入分析了其临床转化面临的挑战（如表型不稳定性、支架递送优化）及表观遗传调控等解决方案，为推动SCAPs从基础研究走向临床实践提供了重要参考。

　　

引言：再生医学的新希望

再生医学旨在通过生物技术修复组织功能，其核心策略包括内源性再生（增强机体自身修复能力）和外源性再生（植入生物工程化组织）。间充质干细胞（MSCs）因其多向分化能力成为关键工具，而根尖乳头干细胞（SCAPs）作为一类位于未成熟恒牙根尖乳头的MSCs，兼具高增殖率、免疫调节特性及神经嵴来源的发育可塑性，在多种组织再生中展现出独特优势。

SCAPs的生物学特性

分离与鉴定

SCAPs可从临床废弃的年轻恒牙根尖组织中分离，其表面标志物表达具有特异性：阳性表达CD24、CD73、CD90、CD105等MSCs标志，阴性表达CD34、CD45等造血系标志。其中，CD24是SCAPs的关键标识符，其表达与细胞干性呈正相关，但会随传代逐渐丢失，提示长期培养可能导致表型不稳定。

多向分化潜能

SCAPs在特定诱导条件下可分化为成骨/成牙本质细胞、软骨细胞、脂肪细胞、神经元样细胞及血管内皮细胞。例如，在成骨/成牙本质诱导培养基中，SCAPs高表达碱性磷酸酶（ALP）、Runt相关转录因子2（Runx2）及牙本质涎磷蛋白（DSPP）；在神经诱导条件下，可表达βIII-微管蛋白、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等标志物。

分泌组与外泌体

SCAPs分泌的活性因子（如VEGF、Angiopoietin-1）及其外泌体（SCAPs-Exos）通过传递蛋白质、miRNA等物质，促进血管生成、神经分化及组织修复。研究表明，低氧预处理的SCAPs-Exos可显著增强人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的成管能力，加速小鼠腭部缺损的软组织再生。

SCAPs的再生医学应用

牙髓-牙本质复合体再生

SCAPs是牙髓再生的理想细胞来源。研究显示，将SCAPs与羟基磷灰石/磷酸三钙支架联合植入小鼠或猪模型后，可形成牙本质样结构。关键分子如基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）通过SDF-1α/CXCR4轴增强SCAPs的迁移与成牙本质分化，而蛋白精氨酸甲基转移酶6（PRMT6）的敲除则进一步促进该过程。

骨与神经再生

SCAPs通过过表达血小板衍生生长因子BB（PDGFBB）或与功能性支架（如掺钴明胶甲基丙烯酰水凝胶）结合，显著促进颅骨缺损修复。在神经再生方面，SCAPs分泌的神经营养因子（如脑源性神经营养因子BDNF）可保护脊髓神经元，而组蛋白甲基转移酶MLL1的敲除通过抑制HES1表达，增强SCAPs的神经分化能力，改善脊髓损伤模型动物的运动功能。

血管工程与其他潜力

SCAPs与HUVECs共培养时，可形成稳定的血管样结构，其机制涉及EphrinB2介导的血管成熟调控。此外，SCAPs还能诱导人多能干细胞（hPSCs）分化为视网膜色素上皮细胞，或通过软基质机械刺激激活整合素β1/ROCK/Smad3/Sox9通路促进软骨分化。

挑战与解决策略

表观遗传调控

长期培养导致的SCAPs衰老与分化能力下降与表观遗传修饰密切相关。例如，长链非编码RNA H19通过吸附miR-141激活p38/JNK信号促进成骨分化；组蛋白去甲基化酶KDM6B则通过抑制HES1增强软骨分化。表观遗传编辑工具（如CRISPR-dCas9）虽能精准调控基因表达，但需警惕脱靶效应及体内微环境对修饰稳定性的影响。

支架与递送系统优化

直接注射SCAPs存在细胞存活率低、整合效率差的问题。采用组织工程支架（如具有分级孔隙结构的仿生材料）可提供机械支撑与生化信号引导。例如，负载VEGF/BMP-2的多肽水凝胶能同步促进SCAPs成骨分与HUVECs成血管，而导电性碳纳米管支架则通过电刺激增强SCAPs的神经元分化。

临床转化瓶颈

SCAPs来源有限（依赖未成年恒牙）、制备成本高及伦理规范（如知情同意、遗传隐私保护）是临床应用的主要障碍。建立个体化“干细胞库”（通过牙齿冻存）或开发异体SCAPs产品是可行方向，但需严格的质量控制及长期安全性评估。

未来展望

单细胞测序技术可解析SCAPs异质性，类器官模型与人工智能结合有望实现细胞命运精准预测。通过多学科合作攻克表观遗传调控稳定性、支架个性化设计等难题，SCAPs将在再生医学领域发挥更广泛的应用价值。