综述：纳米载体介导的光热疗法及其联合策略：机制探索与肿瘤治疗应用

《Cancer Nanotechnology》：Nanocarrier-mediated photothermal therapy and its combined strategies: mechanism exploration and application in tumour treatment

本综述系统阐述了近红外（NIR）触发的光热疗法（PTT）通过光热转换剂（PTAs）产生局部高热，直接消融肿瘤并诱导免疫原性细胞死亡（ICD）的机制。文章重点探讨了纳米载体（如金纳米棒、碳纳米管等）在提升PTT靶向性和效率中的关键作用，并详细分析了PTT与化疗、免疫检查点阻断（ICB）、酶催化疗法及铁死亡（Ferroptosis）等联合策略的协同增效原理，为克服肿瘤微环境（TME）障碍及临床转化提供了创新视角。

　　

引言

癌症作为全球重大公共卫生问题，传统疗法常因非特异性分布导致严重全身毒性。光热疗法（PTT）作为一种新兴肿瘤治疗手段，利用光热转换剂（PTAs）在近红外（NIR）光照射下将光能转化为热能，实现局部高温（通常41-47°C）以选择性杀伤肿瘤细胞。PTT不仅能直接诱导肿瘤细胞凋亡或坏死，还可通过重塑肿瘤微环境（TME）和引发免疫原性细胞死亡（ICD），激活系统性抗肿瘤免疫，展现出巨大临床应用潜力。

光热疗法的机制

光热转化的物理基础

PTT的核心是光热剂（PTAs）吸收NIR光（特别是700-1700 nm波段）后，电子从基态（S₀）跃迁至单线激发态（S₁），再通过分子碰撞释放热能，使肿瘤局部温度显著升高（ΔT≥10°C）。这种高温可引起蛋白质变性、膜脂流动性改变及线粒体功能障碍，最终导致细胞死亡。与紫外线相比，NIR-II窗口（1000-1700 nm）的光具有更深的组织穿透能力（5-10 mm），且自体荧光干扰小，安全性更高。

抗肿瘤机制与肿瘤细胞凋亡

肿瘤组织由于血管网络紊乱、细胞异常增殖，散热能力差，存在独特的热滞留现象，使其对热刺激更敏感。高温（>42°C）可导致线粒体膜去极化，破坏电子传递链功能，诱导线粒体功能障碍和活性氧（ROS）爆发。内质网（ER）应激进一步传递促凋亡信号，放大细胞死亡通路。PTT诱导的ICD是一种特殊的调节性细胞死亡形式，其特征是钙网蛋白（CRT）易位至细胞表面，以及高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、三磷酸腺苷（ATP）等损伤相关分子模式（DAMPs）的释放。这些信号促进树突状细胞（DCs）成熟和抗原呈递，启动细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）介导的适应性免疫。

热休克蛋白（HSPs）如HSP70、HSP27和HSP90的上调是肿瘤细胞应对热应激的一种保护机制，会削弱PTT疗效。因此，联合使用HSP抑制剂或通过纳米平台（如铜硫化物纳米酶CuS Azyme）引发ROS风暴破坏HSPs，可增强PTT效果。

肿瘤缺氧是恶性进展的关键驱动因素。PTT初期可短暂改善灌注，但超过阈值会损伤血管，加剧缺氧。有趣的是，有研究利用工程化大肠杆菌在肿瘤缺氧区域原位合成黑色素纳米颗粒，实现了缺氧微环境下的精准光热-免疫协同治疗。

不同类型的纳米级转换剂

纳米颗粒的递送机制

纳米颗粒通过系统循环，主要借助增强渗透和滞留（EPR）效应外渗到肿瘤组织，然后通过受体介导或能量依赖性途径被细胞内化。

然而，纳米颗粒的递送面临单核吞噬系统（MPS）清除、肾脏排泄以及肿瘤内渗透不足等挑战。为解决“外渗-渗透”悖论，当前策略包括开发尺寸可切换系统和利用具有天然肿瘤趋向性的细胞外囊泡（EVs）等仿生膜工程技术。

光热剂的类型与特性

理想的光热剂应具备高光热转换效率（η≥60%）、吸收峰位于NIR-I或NIR-II窗口、可编程的生物清除途径以及可精确修饰的表面化学特性。

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  贵金属材料：金基纳米结构（如金纳米棒）因其可调的局部表面等离子体共振（LSPR）效应、良好的生物相容性和易功能化表面而备受关注。银纳米颗粒（Ag NPs）也具有良好光热转换效率，聚乙二醇（PEG）化可改善其稳定性和治疗效果。
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  碳基材料：碳纳米管、氧化石墨烯（GO）等具有宽光谱吸收和良好光热性能。例如，功能化的GO@Ag-DOX-NGR纳米复合材料显示出协同的化学-光热活性。
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  有机纳米载体：聚合物胶束、脂质体等有机载体与FDA批准的染料如吲哚菁绿（ICG）结合，可提高ICG的稳定性。七环B,O-螯合的BODIPY（Boca-BODIPY）等新型有机光热剂也显示出高达58.7%的光热转换效率。

联合治疗

PTT单药治疗因肿瘤异质性、光穿透深度有限等因素，存在疗效不均和热耐受风险。将其与其他疗法联用可实现协同增效。

光热疗法与化疗协同

PTT产生的局部高热可增强肿瘤血管通透性，改善组织灌注，促进化疗药物（如奥沙利铂OXA）在肿瘤内的渗透和摄取。PTT与化疗均可诱导ICD，释放肿瘤相关抗原（TAAs）和DAMPs，激活系统性抗肿瘤免疫，抑制复发和转移。多功能纳米平台（如金属有机框架MIL-100(Fe)纳米颗粒、聚多巴胺PDA纳米颗粒）可实现化疗药物和光热剂的共递送与可控释放。

PTT联合酶催化疗法

纳米酶可模拟天然酶活性在肿瘤微环境（TME）中催化特定反应。例如，Co/La-PB@MOF-199/葡萄糖氧化酶（GOx）纳米酶系统可消耗葡萄糖并产生H₂O₂，进而催化生成·OH，同时缓解缺氧并增强PTT效果。钒掺杂的V-MoS₂@PEG纳米酶可消耗谷胱甘肽（GSH），削弱抗氧化防御，并在NIR光下产生强光热效应。光热效应还能加速纳米酶催化动力学，产生“热增强催化”效应。

光热-铁死亡联合策略

铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡，由脂质过氧化物累积驱动。PTT产生的局部高热可增强铁介导的芬顿（Fenton）反应，加速脂质过氧化，并与ICD协同放大肿瘤免疫原性。例如，基于锰的纳米平台可消耗GSH并放大ROS，诱导铁死亡。cRGD功能化的PLGA-PEG纳米球可实现pH触发的乐伐替尼和IR780释放，光热效应破坏线粒体功能并释放Fe²⁺，下调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），使肿瘤细胞对铁死亡敏感。光热-铁死亡联合可抑制HSPs表达，释放DAMPs激活免疫，并重塑免疫微环境。

PTT提高肿瘤免疫治疗敏感性

肿瘤免疫治疗：癌症治疗的革命性策略

PTT与程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）阻断联用显示出强大协同效应。PTT通过诱导ICD提供肿瘤抗原，重塑TME，促进免疫细胞浸润，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而提高免疫检查点抑制剂疗效。

克服免疫治疗耐药

研究表明，黑磷纳米材料介导的PTT可通过光热效应显著增强肿瘤免疫原性，与抗CD47抗体（aCD47）免疫疗法协同增强癌症治疗。仿生黑色素纳米颗粒CLP002联合PTT可抑制原位胶质母细胞瘤生长。

应对“免疫冷”肿瘤

多功能纳米平台（如ICG@SANPs-cRGD）将PTT与抗PD-L1免疫治疗结合，成功诱导ICD并激活抗肿瘤免疫应答。金纳米笼可增强低免疫浸润肿瘤对免疫检查点阻断的反应性。

血管正常化的协同策略

温和PTT（42-45°C）可改善肿瘤血管结构和功能完整性，增加血管通透性，促进免疫细胞和治疗药物深入肿瘤组织。这种血管正常化作用可限制肿瘤侵袭性，并提高抗癌治疗疗效。

PTT与基质靶向治疗的协同作用

PTT可通过降解细胞外基质（ECM）成分和破坏癌症相关成纤维细胞（CAFs）形成的物理屏障来重塑肿瘤基质，改善药物递送和免疫细胞浸润。例如，在胆管癌模型中，金修饰的氧化铁纳米花（GIONF）介导的PTT联合PD-1阻断，可有效逆转免疫抑制微环境。CAF来源的细胞外囊泡（cEVs）递送葡萄糖转运体抑制剂可重塑肿瘤代谢景观，逆转CAF活化，促进CD8⁺ T细胞浸润。

结论

光热疗法在肿瘤治疗中潜力巨大，但其临床转化仍面临减少对正常组织的非靶向热损伤、突破近红外光在生物组织中的穿透深度限制、确保光热纳米制剂长期生物安全性和可降解性等挑战。间质光输送技术、上转换纳米颗粒等创新策略正在发展。PTT与其他疗法（尤其是免疫治疗）的协同整合前景广阔。PTT诱导的ICD可释放大量肿瘤抗原和DAMPs，重塑免疫抑制性TME，从而激发系统性抗肿瘤免疫，实现从“局部热疗”到“系统免疫”的协同效应。未来，通过材料科学、纳米技术、肿瘤免疫学和临床医学的深度融合，构建具有高效光热转换、精准靶向递送和免疫调节功能的下一代纳米平台和智能治疗系统，将提升PTT在恶性肿瘤综合治疗体系中的临床价值。