综述：QT间期延长：临床评估、风险因素与定量药理学考量

《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》：QT interval prolongation: clinical assessment, risk factors and quantitative pharmacological considerations

本综述系统阐述了QT间期延长的电生理机制、临床评估方法及风险分层策略。文章深入探讨了先天性（LQTS）与获得性（尤其是药物诱导）QT延长的病理生理学差异，强调了hERG/IKr通道阻滞的核心作用，并详细分析了定量药理学（PK/PD）模型在药物研发与临床安全用药中的应用价值。作者特别指出，综合考量患者个体因素（如年龄、性别、遗传易感性）与药物暴露量对于优化治疗决策、预防致命性心律失常（如TdP）至关重要，为临床医生和药物研发人员提供了全面的风险管理框架。

　　

引言

QT间期是心电图上心室除极开始至复极结束的总时间，其延长标志着心室复极过程的延迟，是潜在致命性心律失常——尖端扭转型室速（TdP）和心脏性猝死的重要风险因素。QT延长可分为先天性和获得性。先天性长QT综合征（LQTS）主要由编码心脏钾、钠离子通道的基因突变引起。而获得性QT延长则常与药物使用相关，并且在多种临床因素影响下，尤其在共病患者中，其引发TdP的风险显著增加。理解药代动力学（PK）、药效学（PD）、遗传易感性和共病之间的相互作用，对于在QT延长背景下优化治疗、预防不良心血管事件至关重要。

心脏复极化的电生理学基础

心脏复极化是一个精密调控的过程，可分为三个时相，涉及多种钾、钙电流的协同作用，最终恢复心肌细胞的静息膜电位。

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  早期复极化（1相）：由瞬时外向钾电流（I_to）启动，导致动作电位峰值后膜电位的快速下降。
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  平台期（2相）：内向钙电流（I_Ca）与外向钾电流（主要是慢速延迟整流钾电流I_Ks）之间形成动态平衡，维持膜电位相对稳定，对应于心电图的ST段。
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  晚期复极化（3相）：主要由快速延迟整流钾电流（I_Kr，由hERG/Kv11.1通道介导）和内向整流钾电流（I_K1）主导，使膜电位迅速恢复至静息水平，对应于心电图的T波。
  因此，QT间期代表了心室 depolarization 和 repolarization 的总时长。任何导致复极化延迟的因素都可能引起QT间期延长。

Torsades de Pointes（TdP）心动过速的电生理机制

TdP是一种多形性室性心动过速，其QRS波群形态围绕心电图基线呈周期性扭转。TdP的发生是多种因素共同作用的结果：

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  动作电位时程（APD）延长：这是TdP发生的主要因素，通常由I_Kr通道被阻断或功能失常引起的复极化延迟所致。
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  早期后除极（EADs）：在延长的复极化期内，异常的 depolarization 可能被触发，形成EADs，这些EADs可以成为引发额外冲动的起源点。
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  复极化离散度增加：心肌不同区域复极化时间和程度的不一致（空间和时间的离散度），为折返激动的形成创造了条件，最终导致TdP。

QT间期时长的测量方法

QT间期的测量可分为自动和手动两种。由心脏专家在12导联心电图上手动测量，取至少三个心动周期的平均值，仍是金标准。测量方法主要包括切线法和阈值法。

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  切线法：沿T波峰值最陡下降部分作切线，与基线相交点定义为T波终点。
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  阈值法：将T波回落至基线的点定义为终点。
  切线法测得的QT间期通常比阈值法短约10毫秒，但在诊断先天性LQTS时具有更高的观察者内和观察者间一致性，尤其是在存在明显U波的心电图中更具可重复性。

QT间期心率校正公式的作用

QT间期随心率变化而生理性变化，因此需要使用校正公式计算心率校正后的QT间期（QTc）。常用的公式包括Bazett、Fridericia、Hodges、Framingham和Rautaharju公式等。Bazett公式应用广泛，但在心率过慢时易过度校正，心率过快时则校正不足。Rautaharju公式在不同心率下相对稳定，更适用于静息和运动状态下的评估。理想的心率校正应使QTc与心率（或RR间期）无关。在药物同时影响心率和QT间期时，需要采用更复杂的方法，如动态心电图分时段分析、PK/PD建模或个体化校正公式。

正常QTc值的年龄与性别差异

正常QTc值随年龄和性别变化。新生儿，尤其是出生后第一周，QTc最长。儿童期男女相似，青春期后男性QTc缩短，可能与睾酮水平升高有关。因此，成年女性QTc通常比同龄男性长12-15毫秒，这种差异在40岁后减小，老年时期消失。临床判断需参考相应的年龄和性别特异性正常值范围。

昼夜节律变化

QTc间期存在明显的昼夜节律性波动，最高值通常出现在凌晨3点左右，每日振幅平均可达24毫秒。这种波动与神经体液因素和心肌细胞离子通道基因表达的昼夜变化有关，并在评估药物致QTc延长时需要通过时间匹配的安慰剂对照分析来加以考虑。

QT间期延长的临床意义

从药物研发角度看，平均药物诱导的QT/QTc延长超过5毫秒即引起监管关注。临床上，先天性LQTS和获得性LQTS的诊断主要依据绝对QTc值。

先天性长QT综合征（LQTS）

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  流行病学与临床意义：先天性LQTS患病率约为1/2000-2500活产婴。未经治疗的患者在40岁前发生心脏骤停或猝死的累积发生率可达13%。风险随QTc延长、既往症状（如晕厥）和基因型而异。
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  诊断与基因检测：临床诊断标准包括重复心电图QTc≥480毫秒，或根据Schwartz评分>3分。基因检测可明确约75%患者的病因，最常见为LQT1（KCNQ1/I_Ks）、LQT2（KCNH2/hERG/I_Kr）和LQT3（SCN5A/晚钠电流增强）。不同基因型的事件触发因素不同（如LQT1为运动，LQT2为情绪应激，LQT3多见于休息或睡眠中）。人工智能（AI）技术有助于识别QTc正常但存在隐匿性LQTS的高危患者。
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  管理：非选择性β受体阻滞剂（如纳多洛尔、普萘洛尔）是LQT1和LQT2的一线治疗。钠通道阻滞剂（如美西律）对LQT3和部分高危LQT2患者有效。植入式心律转复除颤器（ICD）适用于药物治疗下仍发生心律失常的患者。避免基因特异性诱因和QT延长药物至关重要。

获得性QT延长：药物与患者特异性风险因素

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  药物致心律失常性：许多非抗心律失常药物（如某些抗生素、抗精神病药、抗抑郁药）通过抑制hERG/I_Kr通道导致QT延长。药物致QT延长被认为是浓度依赖性效应。同时影响其他离子通道（如阻断钙或晚钠电流）可能改变其致心律失常风险。
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  流行病学与临床意义：住院患者中获得性QT延长患病率超过20%。虽然TdP相对罕见，但可能致命。在急性心力衰竭等患者中，QTc延长与院内全因死亡率升高明确相关。
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  诊断与风险因素：诊断基于QTc绝对值超过正常范围。TdP的发生往往存在多种协同风险因素，包括女性、高龄、心脏病（心衰、心梗）、电解质紊乱（低钾血症、低镁血症）、肝肾功能不全导致的药物蓄积、联用多种QT延长药物、心动过缓或传导阻滞以及遗传易感性等。
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  管理：首要措施是停用致病药物并纠正可逆因素（如电解质紊乱）。急性TdP发作需进行电复律和静脉注射镁剂。长期管理需基于个体风险评估，包括谨慎选择药物、监测心电图和电解质、必要时调整剂量。

理解与控制药代动力学（PK）变异性的重要性

药物诱导的QT延长是浓度依赖性效应。因此，在药物研发中应用模型引导的药物研发（MIDD）策略，或在临床用药时通过调整给药方式（如静脉输注时间）和剂量（根据年龄、肾功能等）来控制暴露量，是降低风险的关键。历史上特非那定和西沙必利等药物的撤市，就与药物相互作用导致血药浓度显著升高和QTc严重延长有关。

药效学（PD）理解的重要性

临床PK/PD建模可量化药物暴露与QTc效应之间的关系，而临床前研究（如hERG通道阻断实验、干细胞源性心肌细胞 assay）则有助于理解其机制和致心律失常风险。hERG IC₅₀与未结合C_max的比值（<30提示风险增加）等指标可用于风险评估。综合体外数据可通过计算机PD建模与体内PK数据结合，支持研发决策。

药物诱导QT延长中的个体间药效学变异性

药物浓度-QTc关系的个体间变异性受人口统计学（年龄、性别）和遗传/种族因素影响。例如，新生儿和女性的浓度-QTc关系斜率更陡。这种变异性部分源于离子通道表达的差异。

药物诱导QT延长的遗传决定风险

药物性LQTS（diLQTS）的遗传风险涉及影响心脏离子通道（PD变异，如KCNH2、KCNE1、NOS1AP基因多态性）和药物代谢（PK变异，如CYP450酶、P-糖蛋白编码基因ABCB1多态性）的基因变异。这些变异可能降低心脏的“复极化储备”，使个体在接触特定药物时更易发生QT延长。遗传筛查有助于识别高危患者，实现个体化用药。

处方注意事项

对于先天性LQTS或基线QTc>500 ms的患者，通常禁用QT延长药物。对于存在获得性QT延长风险因素的患者，需权衡利弊，优先选择致TdP风险较低的药物。可参考CredibleMeds.org等数据库进行药物风险分类（已知风险、可能风险等）。用药期间应进行基线、用药后1天和1-2周（达稳态浓度时）的心电图监测，并关注肾功能、肝功能及潜在药物相互作用。对于高风险药物，利用其 Thorough QT（TQT）研究中的浓度-效应关系数据，可优化给药方案（如避免高浓度峰值）。

结论

QT延长及后续TdP的风险是多因素共同作用的结果，涉及疾病、个体、遗传和药理学因素。定量理解这些风险因素，同时考虑QTc间期的测量技术，对于识别高危患者、指导合理的药物管理（包括药物选择和用药方式）至关重要。这将有助于实施预防策略，降低潜在致命性心脏事件的风险。