血糖失调标志物在危重缺血性脑卒中患者中的差异性预后价值：糖尿病状态分层分析

《Diabetology & Metabolic Syndrome》：Differential prognostic value of glycemic dysregulation markers in critically ill individuals with ischemic stroke, with and without diabetes

本研究针对危重缺血性脑卒中患者血糖管理缺乏个体化策略的临床难题，通过分析MIMIC-IV数据库中1,293例患者数据，首次系统评估了血红蛋白糖化指数(HGI)、应激高血糖比值(SHR)和血糖变异性(GV)在不同糖尿病状态下的预后价值。研究发现非糖尿病患者中适度HGI水平与180天(HR=0.64)和360天(HR=0.65)死亡率显著负相关，而SHR在非糖尿病患者30天死亡率预测中表现最佳(HR=1.52)。研究结果揭示了血糖标志物的预后价值存在糖尿病状态依赖性差异，为ICU个体化血糖管理提供了重要循证依据。

　　

在全球范围内，缺血性脑卒中始终是导致死亡和长期残疾的主要元凶，而入住重症监护室(ICU)的危重患者更是面临着极高的不良预后风险。尽管医疗技术不断进步，但这类患者的死亡率仍然居高不下。在脑卒中的急性期，血糖失调现象极为常见，这种代谢紊乱与更大的梗死体积、氧化应激反应加剧以及血脑屏障破坏等病理过程密切相关，最终导致神经功能恢复受阻。

然而，传统的血糖监测指标如空腹血糖或入院血糖，往往难以全面反映危重患者复杂的血糖紊乱状态。更令人困惑的是，高血糖对预后的影响可能在糖尿病患者和非糖尿病患者之间存在本质差异，这反映了机体对急性应激的不同代谢反应模式。非糖尿病患者可能对急性葡萄糖毒性更为敏感，而糖尿病患者则可能对较高的基础血糖水平产生了一定程度的适应。这种潜在的异质性在危重缺血性脑卒中患者中尚未得到充分探讨。

为了解决这一临床难题，研究人员开展了一项基于MIMIC-IV v3.1数据库的大规模回顾性队列研究，旨在评估三种新型血糖标志物——血红蛋白糖化指数(HGI)、应激高血糖比值(SHR)和血糖变异性(GV)——对危重缺血性脑卒中患者30天、180天和360天全因死亡率的预测价值，并重点分析了这些关联是否因糖尿病状态而异。

研究团队从MIMIC-IV数据库中筛选出1,293例符合标准的危重缺血性脑卒中患者，平均年龄68±12岁，男性占67%。其中640例(49.5%)患有糖尿病，653例(50.5%)无糖尿病病史。研究人员计算了每位患者的HGI、SHR和GV值，其中HGI定义为观察到的HbA1_c与预测HbA1_c（基于入院血糖的回归模型）之间的差值；SHR为入院血糖与估算平均血糖（由HbA1_c推算）的比值；GV则通过血糖测量值的变异系数(CV)来量化。

研究采用多变量Cox回归模型、Kaplan-Meier生存分析、限制性立方样条模型以及时间依赖性ROC曲线等多种统计方法，全面评估了血糖标志物与死亡率之间的关联。为了探究糖尿病状态可能带来的异质性，研究人员还进行了分层分析，并为糖尿病患者和非糖尿病患者分别建立了HGI估算模型。

主要技术方法

本研究基于MIMIC-IV重症医学数据库，纳入了1,293例危重缺血性脑卒中患者。通过计算血红蛋白糖化指数(HGI)、应激高血糖比值(SHR)和血糖变异性(GV)三项血糖标志物，采用多变量Cox回归、Kaplan-Meier生存分析和限制性立方样条模型等方法，评估了这些指标与30天、180天和360天全因死亡率的关系。研究特别关注了糖尿病状态对上述关联的影响，并进行了分层分析和敏感性检验。

基线特征分析

研究首先比较了不同预后组患者的基线特征。结果显示，在30天和360天死亡的患者平均年龄显著大于存活者(p<0.001)。非幸存者还表现出更高的白细胞计数、钠离子和肌酐水平，并且更需要机械通气、血管加压药和胰岛素治疗。值得注意的是，较高的HGI、SHR和GV值与死亡率增加相关。

生存分析结果

Kaplan-Meier生存曲线揭示了三种血糖标志物与长期预后的不同关联模式。HGI表现出明显的U形关系：中度HGI水平患者在整个随访期内生存率最佳，而低和高HGI组均显示生存率降低。SHR则呈现剂量依赖性关系，最高三分位组(Q3)的生存率始终最低，特别是在180天内。GV的组间差异在30天时较小，但随着时间推移而变得明显，较高的GV与较差的长期生存率相关。

多变量回归分析

经过多变量调整后的Cox模型显示，中度HGI水平与较低的死亡率显著相关，在180天(HR=0.64, p=0.049)和360天(HR=0.65, p=0.023)时效应尤为明显。SHR的最高三分位组(Q3)与30天和180天死亡率增加相关，其中180天的关联最为显著(HR=1.46, p=0.028)。对于GV，中度组(Q2)显示出较高的180天和360天死亡率，360天的关联保持统计学意义(HR=1.50, p=0.015)。

非线性关系探索

限制性立方样条模型进一步证实了HGI与死亡率之间的U形关系，在所有时间点上均达到统计学显著性(p<0.05)。SHR主要呈现线性、剂量依赖性的死亡率增加趋势，在180天和360天时表现出轻微的非线性特征。GV与30天死亡率无关，但较高值与180天和360天风险增加相关。

糖尿病状态分层分析

最为重要的发现来自按糖尿病状态分层的分析。在非糖尿病患者中，中度HGI水平与死亡率降低显著相关，而SHR在所有时间点都是一个一致的预测因子。GV在非糖尿病患者中对长期结局更具预测性。相比之下，在糖尿病患者中，仅SHR与180天死亡率显示出一致关联(HR=1.46, p=0.028)，而HGI和GV与结局的相关性较弱。

研究人员为两个亚组分别建立了HGI计算模型：糖尿病患者采用"预测HbA1_c=6.866+0.065×血糖"的公式，非糖尿病患者采用"预测HbA1_c=5.466+0.050×血糖"的公式。这种精细化处理确保了HGI在不同代谢背景患者中的准确计算。

预测性能比较

时间依赖性ROC分析显示，SHR在30天时预测性能最佳(AUC=0.603)，而GV在180天和360天时表现更好(AUC分别为0.615和0.629)。将三种标志物组合的模型在所有时间点都提高了预测准确性(AUC=0.636-0.665)，表明这些指标具有互补的预后价值。

敏感性分析验证

通过多种多重插补策略（随机森林、KNN、MICE和完整病例分析）进行的敏感性分析显示结果一致。SHR始终与180天死亡率显著相关，HGI的中度组持续显示最低的180天和360天死亡率，GV也与360天死亡率保持显著关联。这些发现证明了研究结果的稳健性。

研究结论与意义

这项发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》的研究得出了明确结论：HGI、SHR和GV都是危重缺血性脑卒中患者死亡率的独立预测因子，但它们的预后价值因糖尿病状态而异。非糖尿病患者似乎对血糖应激更为敏感，中度HGI可能具有保护作用，而高SHR预测早期死亡率，GV更与长期结局相关。

这一发现具有重要的临床意义。它强调了在ICU血糖风险评估和管理中需要考虑糖尿病分层策略的必要性。对于临床医生而言，这些血糖标志物可作为早期识别高危患者的有力工具，提示需要更严格的血糖控制或更密切的血流动力学监测。护士可以将这些指标纳入常规评估，支持床边决策并预测临床恶化。对于多学科团队来说，按血糖风险对患者进行分层有助于告知护理计划、资源分配以及ICU环境中的预后讨论。

该研究的创新之处在于首次系统比较了三种血糖标志物在危重缺血性脑卒中患者中的预后价值，并揭示了糖尿病状态对这一关系的调节作用。这不仅深化了我们对血糖失调在脑卒中预后中作用机制的理解，也为开发个体化的血糖管理策略提供了科学依据。

尽管本研究存在回顾性设计的局限性，如缺乏卒中特异性严重程度评分（如NIHSS）和连续血糖监测数据，但其基于大规模ICU数据库的发现为未来前瞻性研究奠定了坚实基础。随着精准医疗理念在重症医学领域的深入，基于糖尿病状态的个体化血糖管理策略有望成为改善危重脑卒中患者预后的新方向。