基于凋亡相关基因S100A9/S100A8/BCL2A1的MODS关键机制与靶向治疗新策略

《European Journal of Medical Research》：Identification and validation of key genes related to apoptosis in multiple organ dysfunction syndrome

本研究针对多器官功能障碍综合征（MODS）发病机制中细胞凋亡的核心作用，通过整合公共数据库数据与机器学习算法，筛选出S100A9、S100A8和BCL2A1三个关键凋亡相关基因。研究发现这些基因在MODS患者中显著高表达，共同参与氧化磷酸化和T细胞受体信号通路调控，并构建了具有优异预测性能的列线图模型。该研究为MODS的早期诊断提供了新型生物标志物，并为靶向凋亡通路治疗MODS提供了理论依据。

　　

多器官功能障碍综合征（MODS）是重症感染、创伤等急症引发的临床综合征，表现为两个及以上器官功能衰竭，死亡率高达50%-70%。尽管生命支持技术不断进步，MODS仍因发病机制复杂而缺乏有效防治手段。细胞凋亡作为程序性细胞死亡方式，在MODS病理过程中扮演着"双刃剑"角色——适度凋亡可清除损伤细胞，但过度凋亡会加剧炎症反应，导致器官功能恶化。然而，凋亡相关基因（ARGs）在MODS中的具体表达模式和调控机制尚不明确。

为解决这一科学问题，张健等研究人员在《European Journal of Medical Research》发表研究，通过整合GEO数据库中GSE66099、GSE26440和GSE144406三个MODS相关数据集，结合机器学习算法和临床样本验证，系统筛选MODS的关键凋亡相关基因。研究团队首先通过差异表达分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA）获得候选基因，再利用LASSO、SVM-RFE和Boruta三种机器学习算法交叉验证，最终确定S100A9、S100A8和BCL2A1为关键基因。

关键技术方法包括：1）利用GEO数据库获取MODS患者全血转录组数据；2）采用WGCNA构建基因共表达网络；3）应用多种机器学习算法进行特征基因筛选；4）通过列线图模型构建和决策曲线分析评估临床预测价值；5）使用RT-qPCR技术验证关键基因表达。

筛选候选基因

研究首先从GSE66099数据集（199例MODS样本vs 47例对照）中鉴定出1,774个差异表达基因（DEGs），其中704个上调，1,070个下调。WGCNA分析显示蓝色模块与MODS相关性最强（|cor|=0.72），包含326个基因。与802个凋亡相关基因取交集后，获得18个候选基因。

候选基因功能分析

GO富集分析显示候选基因主要参与"分泌颗粒腔隙""凋亡信号通路调控""炎症反应调控"等生物学过程。KEGG通路分析揭示这些基因显著富集于IL-17信号通路、NF-κB信号通路和MAPK信号通路等16条通路。

关键基因鉴定

通过蛋白互作网络（PPI）和三种机器学习算法交叉验证，最终确定S100A9、S100A8和BCL2A1为关键基因。这三个基因在训练集、验证集1（GSE26440）和验证集2（GSE144406）中均呈现显著高表达（p<0.05）。

列线图构建与验证

基于关键基因构建的列线图显示优异预测性能，AUC值达0.992。决策曲线分析（DCA）和校准曲线均证实模型具有良好临床适用性。

关键基因功能特征

基因集富集分析（GSEA）显示三个关键基因共同参与"氧化磷酸化"和"T细胞受体信号通路"。免疫浸润分析发现MODS患者中性粒细胞、M0巨噬细胞浸润增加，而CD8⁺ T细胞、初始B细胞等显著减少。

调控机制探索

SUMO化修饰分析预测S100A8和S100A9分别具有2个和4个SUMO化位点。转录因子调控网络显示BCL2A1、S100A8和S100A9分别受Gcnf、Rela和E47等转录因子调控。此外，研究还构建了lncRNA-miRNA-mRNA调控网络，发现hsa-let-7d-5p/XIST等分子可能参与基因表达调控。

疾病关联与药物预测

通过比较毒物基因组学数据库（CTD）分析发现关键基因与"记忆障碍""学习障碍"等神经系统疾病相关。药物预测筛选出姜黄素（curcumin）、阿巴西普等潜在治疗药物，分子对接显示这些药物与关键基因编码蛋白具有良好结合亲和力。

实验验证

通过收集5例MODS患者和5例正常对照的外周血样本，RT-qPCR验证显示S100A9、S100A8和BCL2A1在MODS组中表达显著上调（p<0.05），与生物信息学分析结果一致。

本研究首次系统鉴定了S100A9、S100A8和BCL2A1作为MODS凋亡相关关键基因，揭示了它们通过调控氧化磷酸化和T细胞受体信号通路参与MODS发病的新机制。所构建的列线图模型为MODS早期诊断提供了实用工具，而姜黄素等潜在药物的预测为靶向治疗提供了新方向。该研究不仅深化了对MODS发病机制的理解，也为临床诊断和治疗策略开发提供了重要理论依据和实验基础。