综述：激肽释放酶-激肽系统作为治疗椎间盘退变的潜在靶点

《European Journal of Medical Research》：Kallikrein–kinin system as a potential target for the treatment of intervertebral disc degeneration

本综述系统阐述了激肽释放酶-激肽系统（KKS）在椎间盘退变（IVDD）中的多重作用机制，指出其通过缓激肽1受体（B1R）和缓激肽2受体（B2R）调控炎症、氧化应激、细胞衰老及疼痛等关键病理过程，为开发靶向KKS的IVDD治疗新策略提供了重要理论依据。

　　

Kallikrein-kinin系统作为椎间盘退变治疗靶点

椎间盘退变（IVDD）是慢性腰痛（LBP）及相关脊柱疾病的主要病因，严重影响患者生活质量并带来沉重医疗负担。当前治疗策略效果有限，亟需探索新的治疗靶点。近年研究发现，激肽释放酶-激肽系统（KKS）这一复杂多肽网络在IVDD病理过程中扮演关键角色。

Kallikrein-kinin系统概述

KKS由激肽原（KNG）、激肽释放酶、缓激肽（BK）及其受体（B1R和B2R）组成。BK通过G蛋白偶联受体B1R和B2R发挥生理功能，参与微血管扩张、血管通透性增加及炎症反应。B1R通常在病理条件下上调，介导炎症和慢性疼痛；B2R在健康组织中组成型表达，具有心血管保护作用，但过度激活也会参与炎症性疾病。

KKS与IVDD相关因素的关联

机械应力：过度机械负荷通过激活G蛋白偶联受体35（GPR35）和机械敏感离子通道Piezo1，诱导钙离子内流和活性氧（ROS）产生，加速椎间盘细胞损伤。BK可通过抑制Ca²⁺/calcineurin通路缓解机械性心肌肥厚，提示其干预IVDD的潜力。

炎症因子：白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是IVDD关键促炎因子。研究显示，IL-1β和TNF-α干预可上调大鼠髓核细胞中KNG-1、B1R和B2R表达。BK通过B2R激活磷脂酶C（PLC）、蛋白激酶C（PKC）、IKK和核因子κB（NF-κB）通路促进IL-6产生，形成炎症放大正反馈。

氧化应激：过氧化氢（H₂O₂）干预可时间/浓度依赖性上调髓核细胞KNG-1、B1R和B2R表达。B1R通过激活诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生一氧化氮（NO）和过氧亚硝酸盐，促进氧化应激和细胞凋亡；B2R则通过NO合酶通路发挥抗氧化作用。

细胞衰老与死亡：衰老髓核细胞中KNG-1表达显著上调。剪切的高分子量激肽原（HKa）通过激活JNK/FOXO4通路加速内皮祖细胞衰老，而外源性BK通过B2R/表皮生长因子受体（EGFR）/视网膜母细胞瘤蛋白（RB）和B2R/蛋白激酶B（AKT）/RB信号通路抑制H₂O₂诱导的细胞衰老。B2R缺失会加剧糖尿病并发症并出现早衰表型。

细胞外基质代谢：BK在10-100μg/L浓度可促进ECM分泌，但也可通过抑制血小板衍生生长因子（PDGF）诱导的细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化抑制ECM分泌。组织激肽释放酶（KLK）通过降解ECM成分参与组织重塑。

神经血管长入：B1R激动剂可促进糖尿病小鼠缺血后肢血管新生，改善灌注恢复；B2R激活也参与血管生成调控。KKS组分通过增加血管通透性可能促进椎间盘内血管和神经异常长入，参与疼痛机制。神经生长因子（NGF）可增强背根神经节神经元对BK的敏感性，B2R在NGF神经保护活动中起关键作用。

KKS与疼痛机制

血浆KNG-1水平与疼痛强度相关。BK通过激活瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）和香草素1（TRPV1）通道参与疼痛信号传导。B1R和B2R拮抗剂可减轻骨折后疼痛，其镇痛作用部分通过环氧化酶（COX）信号通路介导。KKS不仅参与IVDD病理过程，还在疼痛产生和维持中发挥重要作用。

治疗展望

靶向KKS的治疗策略包括：使用B1R拮抗剂抑制病理状态下的炎症和疼痛；精细调控B2R活性以发挥保护作用；应用KLK抑制剂减少BK生成；利用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂增加内源性BK水平。这些策略为IVDD治疗提供了新方向。

结论

KKS通过B1R和B2R参与IVDD的多种病理过程，是极具潜力的治疗靶点。未来研究应明确KKS在椎间盘局部和全身的表达调控，开发B1R/B2R靶向药物，并评估其临床疗效和安全性，为IVDD防治提供新策略。