综述：脓毒症及器官功能障碍检测与诊断生物标志物的最新进展综述

《European Journal of Medical Research》：Recent advances in biomarkers for detection and diagnosis of sepsis and organ dysfunction: a comprehensive review

本综述系统阐述脓毒症生物标志物（Biomarkers）的研究进展，强调从单一标志物（如CRP、PCT）向多标志物联合检测（如PCT+IL-6+sTREM-1）及多组学整合（转录组学、蛋白质组学、代谢组学）的范式转变。文章提出生物标志物在脓毒症早期预警、器官功能障碍（如SA-AKI、SIMI、ARDS）特异性诊断及免疫状态（mHLA-DR、PD-1/PD-L1）评估中的关键作用，并构建了基于生物标志物的脓毒症精准管理框架（涵盖动态监测、疗效评估及个体化治疗），为临床决策提供新策略。

　　

脓毒症作为一种由感染引发宿主反应失调导致的危及生命的炎症性疾病，是全球医疗卫生系统面临的重大挑战。尽管近年来其病死率有所下降，但发病率仍持续攀升。脓毒症的病理生理机制极为复杂，且其临床症状和体征缺乏特异性，这使得早期诊断、治疗及预后评估极为困难。生物标志物作为能够客观测量和评估正常生物学过程、致病过程及药理治疗反应的指标，在脓毒症管理中展现出 pivotal 价值。它们不仅有助于区分感染病原体类型（细菌、病毒、真菌）及感染范围（全身性与局部性），还能指导抗菌药物管理、监测治疗反应及预测相关并发症。

脓毒症的常见生物标志物

目前已有超过250种脓毒症相关生物标志物被识别。理想的生物标志物应具备极高的敏感性和特异性、良好的可重复性、与疾病进程的动态相关性，并能提供预后信息。

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  急性期蛋白：C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）是临床应用最广泛的急性期蛋白。CRP在刺激后4-6小时开始升高，但其特异性较低，亦可见于心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病等多种疾病。PCT在识别系统性细菌感染方面表现出早期诊断价值，其水平变化可反映抗菌治疗效果，有助于缩短抗生素使用周期。然而，PCT水平与脓毒症严重程度或死亡率无关，且在某些非感染性条件下（如创伤、大手术）也会升高。此外，肝素结合蛋白（HBP）和血清淀粉样蛋白P（SAP）等新型急性期蛋白也在早期诊断和预后评估中显示出潜力。HBP与血管内皮高通透性相关，能预测脓毒性休克和器官衰竭风险，但其应用受限于对肾功能的影响及检测成本。
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  炎症细胞因子：脓毒症中细胞因子的大量释放可导致组织损伤和器官功能障碍。白介素-6（IL-6）作为急性炎症的关键启动因子，其反应时间短于CRP和PCT，常用于脓毒症的早期检测。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）作为一种晚期炎症介质，参与脓毒症的发病机制，其水平升高与疾病进展和不良长期预后相关，但因释放延迟、特异性不高以及受肾功能影响，其早期诊断价值有限。
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  可溶性受体与细胞膜受体：可溶性髓系细胞触发受体-1（sTREM-1）在细菌或真菌感染时释放，在区分脓毒症与非感染性全身炎症反应综合征（SIRS）方面表现出优异的鉴别能力。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）是强大的预后标志物，反映慢性免疫紊乱和不良免疫储备。可溶性CD14亚型（sCD14-ST）在脓毒症的早期诊断、严重程度评估及预后判断中均有良好表现。单核细胞人白细胞抗原-DR（mHLA-DR）和程序性死亡受体1（PD-1）/PD-配体1（PD-L1）是脓毒症免疫抑制阶段的重要研究标志物，mHLA-DR表达降低和PD-1/PD-L1高表达与免疫抑制和不良预后相关。

多种生物标志物的联合应用

鉴于脓毒症病理生理机制的复杂性，单一生物标志物难以满足临床需求。联合应用多种生物标志物被寄望为更准确、全面地评估脓毒症患者病情和预后的策略。

例如，PCT与CRP联合检测对G^-与G⁺细菌性脓毒症的鉴别诊断具有价值。CRP、PCT和血清淀粉样蛋白A（SAA）三联检测显示出优于单一标志物的脓毒症预测能力。mHLA-DR、PCT和IL-6的联合，或mHLA-DR、透明质酸酶和肌酐的组合，能显著提高脓毒症的诊断效率。正五聚蛋白3（PTX-3）与PCT、IL-6、乳酸联合检测在预测脓毒症患者28天死亡率方面优于序贯器官衰竭评估（SOFA）评分。中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）联合红细胞分布宽度（RDW）在评估急诊脓毒症患者预后方面也具有预测价值。

多组学（转录组学、蛋白质组学、代谢组学）与人工智能（AI）技术的整合，为在多个层面阐明脓毒症病理机制、发现特异性与敏感性更高的生物标志物提供了新视角。通过整合这些数据，可以构建脓毒症的多生物标志物网络，并识别潜在的诊断或预后生物标志物。机器学习模型整合多种生物标志物，为脓毒症的精确诊断和预后预测提供了强大工具。

生物标志物在器官功能障碍中的应用

器官功能障碍是脓毒症的致命并发症。SOFA评分是评估危重患者多器官功能障碍综合征（MODS）严重程度的核心工具。本部分根据SOFA评分系统的组成部分（呼吸系统、凝血系统、肝脏、心血管系统、中枢神经系统、肾脏）重点介绍用于指示脓毒症中器官功能障碍的生物标志物。

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  脓毒症诱导的心肌损伤（SIMI）：SIMI是脓毒症最严重的并发症之一。传统生物标志物如肌红蛋白、肌酸激酶同工酶、超敏肌钙蛋白T（hs-cTnT/TnI）、脑钠肽（BNP）等诊断敏感性和特异性有限。心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）在心肌损伤早期即释放入血，是SIMI早期检测和短期结局预测的关键生物标志物，但其应用受肾功能影响且缺乏统一截断值。未来方向是整合hs-cTnI、可溶性ST2（sST2）、细胞游离线粒体DNA（cf-mtDNA）、microRNA-208a（miR-208a）等机制特异性生物标志物，构建更强大的诊断和预后预测模型。
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  脓毒症诱导的肺损伤：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是脓毒症常见并发症。其核心病理特征包括炎症失调、内皮屏障破坏和肺泡上皮损伤。IL-6水平升高预示ARDS发生风险和不良结局。表面活性蛋白D（SP-D）是肺泡上皮损伤的特异性关联标志物。Clara细胞分泌蛋白（CC16）血清水平降低是肺上皮细胞损伤和功能障碍的敏感标志物。血管生成素-2（Ang-2）是连接脓毒症与肺内皮损伤的关键分子桥梁。未来最有前景的策略是联合内皮、上皮和炎症生物标志物，以实现早期精确诊断和个性化治疗。
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  脓毒症诱导的肾损伤（SA-AKI）：SA-AKI与较差的预后相关。传统功能参数如血肌酐（Scr）和尿量通常延迟且非特异性。尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（uNGAL）在肾小管应激后数小时内显著升高，是敏感的早期预警指标。组织金属蛋白酶抑制剂-2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP-7）是G1细胞周期停滞诱导物，其乘积已被美国FDA批准用于预测中重度AKI风险。这些生物标志物正被用于指导特异性治疗决策，推动SA-AKI管理向主动预警和个体化精准医学转变。
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  脓毒症诱导的肝损伤：传统肝功能指标如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）缺乏特异性和早期预警价值。miR-122是肝细胞损伤的早期特异性指标。谷氨酸脱氢酶（GLDH）对缺血缺氧损伤高度敏感。整合M30/M65（细胞死亡模式）、可溶性CD163（sCD163，库普弗细胞活化）和HMGB1（全身免疫激活）等新型生物标志物，可构建更全面的预后预测模型，推动脓毒症肝损伤管理进入基于病理生理的精准治疗新时代。
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  脓毒症诱导的凝血病（SIC）：SIC的特征是广泛的微血管血栓形成。常规凝血试验如血小板计数、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）难以准确捕捉SIC的动态进展。血栓素-抗凝血酶复合物（TAT）直接反映体内凝血酶生成。可溶性血栓调节蛋白（sTM）是内皮屏障损伤和微血管功能障碍的特异性指标。纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的急剧升高意味着纤溶系统“关闭”。近年来，基于生物标志物的“精准抗凝”策略是当前研究前沿，旨在根据实时的凝血表型对患者进行分层，以最大化疗效并最小化出血风险。
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  脓毒症相关脑病（SAE）：SAE的诊断主要依赖临床神经学评估。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形胶质细胞激活和损伤的特异性生物标志物。神经丝轻链（NfL）是反映轴索损伤的高度敏感和特异性生物标志物。血脑屏障（BBB）的结构蛋白（如occludin-OCLN, claudin-5-CLDN-5, zonula-occludens-1-ZO-1）和S100B可作为BBB完整性的生物标志物。当前证据强烈支持使用生物标志物组合（如NfL+GFAP+脑脊液炎症标志物+S100B）来全面评估SAE中的不同病理过程。

结论

脓毒症的发病机制复杂。尽管过去十年患者死亡率有所下降，但其发病率仍在增加。在脓毒症期间，初始的过度炎症反应可能转变为后续的免疫抑制状态，并常伴有多器官功能障碍。利用生物标志物组合或组合可能提供一种有前景的策略，以更早地预测和识别病情，并为治疗脓毒症提供新方法。近年来，人工智能（AI）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）以及整合多种生物标志物的机器学习模型正在革新脓毒症的诊断和治疗。这些技术的协同作用不仅加速了新生物标志物的发现，也推动了脓毒症的精准医疗，最终改善患者结局和生存率。