综述：精氨酸甲基化在癌症中的作用机制与治疗意义

《Biomarker Research》：Arginine methylation in cancer: mechanisms and therapeutic implications

本综述系统阐述蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）介导的精氨酸甲基化在肿瘤发生中的核心作用。文章详细解析PRMTs分类、结构特征与上游调控网络，揭示其通过表观遗传重编程（如组蛋白修饰、DNA甲基化交叉对话）、转录调控、mRNA生命周期管理（剪接、稳定性、翻译）等机制驱动癌症标志性特征（持续增殖、免疫逃逸、代谢重编程等）。重点探讨PRMT抑制剂研发进展（如GSK3368715、MRTX1719）及其与化疗、靶向治疗、免疫检查点阻断（ICB）的联合策略，为癌症精准治疗提供新视角。

　　

精氨酸甲基化作为关键的表观遗传修饰机制，由蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）家族催化完成，通过调控蛋白稳定性、酶活性及亚细胞定位深刻影响细胞命运决定与稳态维持。PRMTs根据甲基化模式分为三型：I型（PRMT1-4,6,8）催化不对称二甲基化（ADMA）、II型（PRMT5,9）催化对称二甲基化（SDMA）、III型（PRMT7）仅催化单甲基化（MMA）。其催化核心依赖高度保守的基序（如Motif I、Post-I motif）介导S-腺苷甲硫氨酸（AdoMet/SAM）结合与底物识别，而非催化域（如SH3、锌指、TAD结构域）扩展了功能多样性。

PRMTs通过多层面调控基因转录：直接甲基化组蛋白（如PRMT1催化H4R3me2a激活转录、PRMT5催化H4R3me2s抑制转录）；与其他组蛋白修饰（如赖氨酸甲基化、乙酰化、酪氨酸硫酸化）交叉对话；间接调控DNA甲基化（如PRMT5-H4R3me2s招募DNMT3A）；甲基化染色质重塑复合物亚基（如SWI/SNF、NuRD、INO80）；甲基化非组蛋白（如RNA聚合酶II、转录因子）。PRMT1甲基化Pol II R1810调控 initiation，PRMT5甲基化FUS促进其与Pol II结合，PRMT1/5甲基化SPT5调控转录延伸。转录因子如p53、c-Fos、NF-κB等精氨酸甲基化精细调控其DNA结合力、稳定性及辅因子招募。

PRMTs全面调控mRNA生命周期：影响前mRNA剪接与3'端加工（如PRMT5甲基化Sm蛋白促进snRNP组装、PRMT9甲基化SAP145支持snRNP生物发生；PRMT1/5甲基化SRSF1调控核定位与剪接位点识别）；调控核滞留（如PRMT4通过甲基化NONO及抑制NEAT1转录促进含IRAlus mRNA核输出）；影响mRNA稳定性（如PRMT1甲基化HSP70增强其与BCL2 mRNA结合、PRMT4甲基化HuR增强其与ARE mRNA结合）；调控m⁶A RNA甲基化（如PRMT1增强METTL14活性、PRMT6激活ALKBH5）；调控翻译与衰变（如PRMT1甲基化eIF4G1促进eIF4F复合体组装、PRMT5增强eIF4E介导的帽识别；PRMT1甲基化LSM14A促进P-body组装）。

6A RNA甲基化相关因子影响mRNA稳定性。（D）PRMTs通过修饰eIF4F起始复合体及40S核糖体亚基组分调控mRNA翻译。（E）PRMTs通过调控应激颗粒（SG）和处理小体（PB）组装影响mRNA衰变'>

PRMTs通过代谢感应调控酶活性：细胞内AdoMet/AdoHcy比率及甲基硫腺苷（MTA）水平深刻影响PRMT催化功能。AdoMet作为主要甲基供体，AdoHcy作为竞争性抑制剂，低AdoMet/AdoHcy比率显著削弱PRMT活性。甲硫氨酸循环维持AdoMet可用性，甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）降解MTA以限制其对PRMT的抑制。

PRMTs广泛参与癌症标志性特征获得：持续增殖信号（如PRMT1甲基化EGFR增强配体结合、PRMT4激活ERα/E2F1/cyclin通路、PRMT5沉默PTEN/CDKN2C）；逃避生长抑制（如PRMT5甲基化p53选择性抑制其转录活性、PRMT6抑制p21）；抵抗细胞死亡（凋亡：PRMT1通过HSP70-BCL2轴抑制凋亡；坏死性凋亡：PRMT1甲基化RIPK3抑制其与RIPK1互作；自噬：PRMT5甲基化ULK1激活自噬、PRMT6甲基化BAG5抑制自噬；铁死亡：PRMTs双向调控铁死亡关键因子）；诱导血管生成（如PRMT5通过H3K4me3激活VEGF转录、PRMT3甲基化HIF-1α稳定蛋白增强VEGF转录、PRMT6抑制TSP-1转录）；激活侵袭转移（EMT：PRMT5与ZEB2/TWIST1/NuRD复合物沉默E-cadherin；MMPs：PRMT5与HSF1上调MMP9；失巢凋亡抵抗：PRMT1甲基化PGC-1α增强抵抗）；能量代谢重编程（糖酵解：PRMT1甲基化PFKFB3、PRMT3甲基化GAPDH/LDHA、PRMT4甲基化PKM2；PPP：PRMT4激活G6PD、PRMT6甲基化6PGD；脂代谢：PRMT5甲基化SREBP1a增强脂合成；氨基酸代谢：PRMT4甲基化MDH1抑制谷氨酰胺代谢）；逃避免疫摧毁（如PRMT1甲基化cGAS抑制cGAS-STING通路、PRMT5抑制NLRC5-MHC I轴、PRMT1/5调控PD-L1表达）；肿瘤促进性炎症（如PRMT5甲基化p65 R30增强NF-κB激活）；基因组不稳定与突变（同源重组修复：PRMT1甲基化MRE11/BRCA1；非同源末端连接：PRMT1/5甲基化53BP1；碱基切除修复：PRMT1甲基化APE1/Polβ/FEN1）；非突变表观遗传重编程（如PRMT4-me-BAF155抑制干扰素通路、PRMT5沉默IRX1）；细胞衰老（PRMT1诱导SASP、PRMT6抑制p21促增殖）。

靶向PRMTs的肿瘤治疗策略蓬勃发展：PRMT抑制剂分为AdoMet竞争性、底物竞争性及变构抑制剂。I型抑制剂如GSK3368715（PRMT1选择性）进入临床试验但因血栓事件终止；II型抑制剂如MRTX1719（MTA协同PRMT5抑制剂）在MTAP缺失肿瘤中显示客观响应；PROTAC降解剂（如YZ-836P）及双功能抑制剂（如PRMT5/EGFR）增强特异性。联合治疗展现潜力：PRMT抑制与化疗（如顺铂、吉西他滨）协同克服耐药；与靶向治疗（如PARP抑制剂、EGFR抗体）协同增敏；与免疫检查点阻断（抗PD-1/PD-L1）协同逆转免疫抵抗。

PRMTs作为表观遗传调控核心节点，通过多层面机制驱动肿瘤发生发展。深入解析其底物特异性、微环境代谢调控及非催化功能，将推动高选择性抑制剂开发。结合单细胞测序、空间组学与AI辅助药物设计，PRMT靶向治疗有望为精准肿瘤学开辟新途径。