脂肪酸结合蛋白4通过促进S100A9的表达和脂滴积聚，在脑出血后驱动小胶质细胞介导的神经炎症

《Journal of Neuroinflammation》：Fatty acid-binding protein 4 drives microglia-mediated neuroinflammation through promoting S100A9 expression and lipid droplet accumulation after intracerebral hemorrhage

FABP4通过促进脂滴积累和抑制S100A9泛素化加剧脑出血后神经炎症，基因敲除或纳米颗粒递送siRNA可减轻损伤并改善功能恢复。

　　在神经系统疾病的研究中，微胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的主要免疫哨兵，对于脑损伤的反应和处理起着至关重要的作用。特别是对于脑内出血（ICH）这类急性脑损伤，微胶质细胞的快速反应和与外周免疫细胞之间的动态相互作用构成了脑内炎症环境的重要部分。这种炎症环境在ICH之后成为继发性脑损伤（SBI）的关键决定因素。近年来，脂肪酸结合蛋白4（FABP4）作为一种与代谢紊乱相关的脂肪因子，其在炎症反应中的调节作用逐渐受到关注。然而，关于FABP4在ICH诱导的继发性脑损伤中的具体作用机制尚不明确。因此，研究FABP4在微胶质细胞中的功能及其在ICH中的分子机制，对于开发针对微胶质细胞介导的神经炎症的靶向治疗策略具有重要意义。

在临床研究中，通过对ICH患者和非ICH患者的脑组织样本进行分析，发现FABP4的表达水平与患者预后密切相关。特别是在ICH患者中，FABP4的表达显著升高，且与不良的神经功能结局和脑水肿体积存在正相关关系。这些发现提示FABP4可能在ICH引发的继发性脑损伤中扮演重要角色。此外，FABP4的血清浓度也被发现与患者6个月后的改良Rankin评分（mRS）密切相关，表明其在预测ICH患者预后方面具有潜在价值。通过受试者工作特征（ROC）曲线分析，还确定了FABP4的血清浓度阈值，可用于区分ICH患者的良好和不良预后。

在动物实验中，研究人员通过基因敲除技术构建了FABP4缺失的小鼠模型，并观察到这些小鼠在ICH后表现出更轻的脑损伤、减少的脑水肿以及更好的神经功能恢复。这进一步验证了FABP4在ICH诱导的神经炎症中的关键作用。同时，FABP4在微胶质细胞中的表达显著增加，而其他细胞如神经元、星形胶质细胞或内皮细胞中FABP4的表达变化并不明显，表明其作用主要局限于微胶质细胞。

研究还揭示了FABP4在微胶质细胞中的分子机制。FABP4不仅促进脂滴的形成，还通过抑制S100A9的泛素化和蛋白酶体介导的降解，增强了S100A9的稳定性，从而加剧了神经炎症反应。S100A9是一种经典的炎性介质，其在微胶质细胞中的积累和释放与神经炎症的发生密切相关。FABP4通过调控S100A9的代谢，可能成为微胶质细胞炎症反应的重要调节因子。

此外，研究发现FABP4通过促进内皮细胞的激活和细胞黏附分子（CAMs）的表达，间接影响中性粒细胞的跨内皮迁移（TEM）。这一过程在ICH后尤为显著，中性粒细胞的迁移会进一步加剧脑损伤，其机制涉及中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的释放。NETs是一种由中性粒细胞释放的结构，由DNA和颗粒蛋白组成，其形成会激活微胶质细胞并破坏周围神经组织，从而形成恶性循环，加重继发性脑损伤。

基于上述发现，研究团队开发了一种靶向纳米颗粒递送系统，用于靶向递送FABP4特异性siRNA。这种纳米颗粒基于介孔二氧化硅（MSNs）结构，并通过靶向肽修饰提高其对脑组织的靶向性。实验结果显示，该系统能够有效穿透血脑屏障（BBB），并被微胶质细胞高效摄取。通过这一递送策略，FABP4的表达被显著抑制，从而减轻了神经炎症反应和脑损伤，促进了神经功能的恢复。

该研究的发现不仅加深了对FABP4在ICH中作用机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了理论依据。FABP4在微胶质细胞中的表达与神经炎症和继发性脑损伤密切相关，其调控作用可能涉及多个层面的分子机制，包括脂滴的形成、S100A9的稳定性以及中性粒细胞的迁移和NETs的释放。因此，针对FABP4的干预措施，如基因敲除或药物抑制，可能成为治疗ICH后继发性脑损伤的有效手段。

尽管研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性。例如，血清FABP4水平的变化可能受到多种细胞类型的影响，而不仅仅是微胶质细胞。此外，研究主要基于微胶质细胞的基因敲除模型，未来需要进一步探索其他髓系细胞如巨噬细胞和单核细胞在FABP4调控中的作用。同时，微胶质细胞的异质性也意味着其功能调控可能涉及更复杂的机制，未来的研究应结合单细胞RNA测序等技术，以更全面地揭示FABP4在不同微胶质细胞亚群中的作用。

总体而言，FABP4在ICH后继发性脑损伤中的作用机制涉及多个层面的分子事件，包括脂滴的形成、S100A9的稳定性以及中性粒细胞的迁移和NETs的释放。这些发现不仅为理解ICH的病理生理过程提供了新的视角，还为开发针对微胶质细胞介导的神经炎症的靶向治疗策略提供了理论基础。通过构建靶向纳米颗粒递送系统，研究人员成功实现了对FABP4的抑制，从而显著减轻了ICH后的脑损伤并促进了神经功能的恢复。这表明，针对FABP4的干预措施可能成为未来治疗ICH及相关神经炎症疾病的重要方向。