PD-1抑制剂序贯巩固治疗改善高危非霍奇金淋巴瘤患者CD19 CAR-T疗法后生存结局：一项倾向评分匹配研究

《Journal of Translational Medicine》：Sequential PD-1 inhibitors as consolidative therapy post-CD19 CART in relapsed/refractory NHL: a propensity score matching cohort study

本刊推荐：针对CD19 CAR-T疗法后高复发风险的难治性复发非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者，特别是双表达淋巴瘤（DEL）伴TP53突变（TP53+）高危人群，上海同济医院团队开展了一项倾向评分匹配（PSM）队列研究。结果显示，CAR-T后序贯使用PD-1抑制剂（Sintilimab）可显著延长无进展生存期（PFS，中位42.9个月 vs. 3.0个月）和总生存期（OS，中位未达到 vs. 21.5个月），降低疾病复发率（40.9% vs. 81.8%）和进展相关死亡率（13.6% vs. 54.5%），且安全性相当。该研究为分子标志物指导的免疫联合治疗策略提供了重要依据。

　　

在血液肿瘤治疗领域，CD19导向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者带来了革命性希望。然而，光环背后隐藏着严峻挑战——相当比例患者会在CAR-T治疗后一年内出现疾病进展，尤其是那些携带高危分子特征的患者。当淋巴瘤细胞同时过度表达MYC和BCL-2蛋白（双表达淋巴瘤，DEL）且伴随TP53基因改变（TP53⁺）时，情况更为棘手，这类患者即使接受CAR-T治疗，其长期生存率仍然极低。

究其原因，肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制机制是关键障碍。CAR-T细胞在识别肿瘤抗原后会上调程序性死亡蛋白-1（PD-1），而淋巴瘤细胞则相应高表达程序性死亡配体-1（PD-L1），这种“握手”会触发免疫刹车信号，导致CAR-T细胞功能耗竭。更复杂的是，TP53缺陷不仅促进基因组不稳定性，还会上调PD-L1表达，形成双重免疫逃逸机制。面对这一难题，上海同济医院团队探索了一种创新解决方案：在CD19 CAR-T治疗后，序贯使用PD-1抑制剂作为巩固治疗，旨在打破免疫抑制，延长治疗效果。

该研究团队在《Journal of Translational Medicine》上发表了最新成果，他们通过严谨的倾向评分匹配（PSM）方法，对比了22例接受CAR-T后PD-1抑制剂巩固治疗（CART+iPD-1组）与22例仅接受CAR-T治疗（CART组）的R/R NHL患者。所有患者均来自上海同济医院2017年7月至2024年12月期间接受首次CD19 CAR-T治疗的队列，随访至2025年6月。

研究采用的关键技术方法包括：1）基于10个基线特征的倾向评分匹配（PSM）确保组间可比性；2）使用下一代测序（NGS）和荧光原位杂交（FISH）检测TP53突变/缺失；3）根据卢加诺分类标准通过PET-CT评估治疗反应；4）按照国际标准管理细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）；5）采用 Kaplan-Meier 曲线和Cox比例风险模型进行生存分析。

患者特征与治疗反应

经过PSM后，两组患者在性别、年龄、Hans分型、疾病分期、TP53状态等10个基线特征上达到良好平衡。治疗反应分析显示，CART+iPD-1组在3个月时的完全缓解（CR）率为45.5%，总缓解（OR）率为68.2%，虽未达到统计学显著性，但呈现优于CART组（CR率31.8%，OR率40.9%）的趋势。更重要的是，在整个随访期间，CART+iPD-1组的疾病复发率（40.9% vs. 81.8%）和进展相关死亡率（13.6% vs. 54.5%）均显著降低。

生存分析结果

生存分析揭示了令人鼓舞的结果：CART+iPD-1组的中位无进展生存期（PFS）达到42.9个月，显著优于CART组的3.0个月（风险比HR=0.32）。总生存期（OS）方面，CART+iPD-1组中位OS尚未达到，而CART组为21.5个月（HR=0.24）。这意味着PD-1抑制剂巩固治疗将疾病进展风险降低了68%，死亡风险降低了76%。

亚组分析亮点

亚组分析中，双表达（DEL）状态与治疗策略存在显著交互作用（P=0.033），提示DEL阳性患者可能从巩固治疗中获益更多。尽管DEL状态本身并非独立预后因素，但当与TP53突变结合时，其预测价值凸显。

高危人群获益显著

最引人注目的发现来自DEL⁺TP53⁺高危亚组分析。在CART组中，所有DEL⁺TP53⁺患者均在6个月内复发，预后极差。而接受巩固治疗的DEL⁺TP53⁺患者，其PFS和OS均显著改善（PFS的P<0.001，OS的P=0.010），风险比分别降至0.12和0。这表明PD-1抑制剂巩固治疗可能逆转高危人群的不良预后。

安全性评估

安全性方面，两组在CRS、ICANS、血细胞减少和感染等不良事件发生率上相当。CART+iPD-1组中1例出现4级CRS，3例出现1级ICANS，但无新的安全信号。长期随访未发现继发性恶性肿瘤。

研究结论与意义

该研究证实，CD19 CAR-T治疗后序贯使用PD-1抑制剂（Sintilimab）作为巩固治疗，可显著改善R/R NHL患者的生存结局，尤其对DEL⁺TP53⁺高危人群效果显著，且不增加额外毒性。这一发现具有多重意义：首先，它提出了“分子标志物指导的巩固治疗”新范式，使免疫治疗从“一刀切”走向精准化；其次，它强调了联合免疫治疗中时机选择的重要性，表明CAR-T后特定时间窗介入PD-1抑制可能最有利于逆转T细胞耗竭；最后，它为传统上认为预后极差的高危淋巴瘤患者提供了新的希望。

研究的创新性在于采用PSM方法最大程度减少偏倚，并在真实世界临床实践中验证了序贯治疗的可行性。值得注意的是，PD-1抑制剂的使用时机（中位在CAR-T输注后19天）可能恰逢早期CAR-T细胞功能开始下降的关键节点，此时干预既能避免与急性毒性重叠，又能及时防止功能耗竭固化。

当然，该研究作为单中心回顾性分析存在局限性，需要多中心前瞻性试验进一步验证。未来研究应探索最佳用药周期、剂量优化，以及在更广泛淋巴瘤亚型中的应用价值。总体而言，这项工作为改善CAR-T疗法长期疗效提供了重要思路，推动了免疫联合治疗策略向更精细化、个体化方向发展。