多组学分析发现，甘露糖磷酸异构酶在缺氧诱导的结直肠癌血管生成过程中起核心作用

《Journal of Translational Medicine》：Multi-omics analyses identify mannose phosphate isomerase-centered hypoxia-induced angiogenesis signature in colorectal cancer

本研究通过多组学分析揭示结直肠癌中缺氧诱导血管生成（HIA）的调控网络，鉴定出12个HIA相关基因并构建预后评分系统HIAscore。实验验证发现MPI通过JAK2/STAT3信号通路促进肿瘤增殖和血管生成，高HIAscore组与不良预后及免疫抑制微环境相关。

　　在当今医学研究中，结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）作为一种全球范围内高发的恶性肿瘤，对人类健康构成了重大威胁。据最新统计数据显示，CRC在全球癌症发病和死亡率中占据重要位置，2022年全球约有190万例新发CRC病例，接近100万例死亡案例，凸显了其严重的公共卫生影响。尽管近年来在手术切除、新辅助化疗、靶向治疗和免疫治疗等方面取得了显著进展，但这些治疗策略在临床实践中仍存在一定的局限性，特别是在针对不同患者群体的个体化治疗方面。因此，深入探索CRC的分子机制，尤其是与肿瘤微环境（TME）相关的调控网络，对于提升治疗精准度和改善患者预后具有重要意义。

本研究聚焦于CRC中与缺氧诱导的血管生成（Hypoxia-Induced Angiogenesis, HIA）相关的基因调控机制。HIA被认为是肿瘤发展和进展的关键特征之一，其在维持肿瘤生长、转移和药物耐受性方面发挥着重要作用。缺氧是肿瘤微环境中普遍存在的现象，主要由于肿瘤内部血管网络无法有效供应氧气和营养物质，导致肿瘤细胞通过复杂的代谢重编程和信号通路激活来适应低氧环境。HIFs（缺氧诱导因子）作为核心的转录因子，通过结合特定的缺氧反应元件（HRE）调控下游基因的表达，从而影响血管生成和免疫逃逸等关键过程。

为了全面解析HIA的分子机制，研究团队整合了多种高通量组学数据，包括染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）、批量RNA测序（bulk RNA-seq）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组和微阵列数据。这些数据不仅涵盖了不同CRC患者群体的基因表达谱，还包括了多种细胞系和临床样本。通过构建和分析单个样本基因集富集分析（ssGSEA）和信号通路富集分析（SRGA）等计算方法，研究团队成功鉴定了12个HIA相关基因，并进一步将CRC患者划分为三种具有不同生物特征和预后价值的分子亚型。这些基因不仅在缺氧条件下表现出显著的转录激活，还通过多种机制影响肿瘤的血管生成和免疫状态。

在构建HIAscore评分系统的过程中，研究团队利用主成分分析（PCA）和协变量分析等方法，对HIA相关基因的表达模式进行了量化评估。HIAscore不仅能够反映个体患者的HIA特征，还与多种临床指标密切相关，包括总体生存率（OS）、无病生存率（DFS）、肿瘤分期、错配修复状态（MMR）以及复发情况。结果显示，HIAscore高的患者群体往往表现出更差的预后，其肿瘤微环境也更倾向于免疫抑制状态。此外，研究团队还通过空间转录组分析揭示了HIA相关基因在肿瘤组织内的分布特征，发现这些基因主要集中在上皮细胞区域，而T细胞、I细胞和NK细胞则在这些区域外被排除，从而限制了免疫细胞的浸润。这一发现为理解HIA如何影响免疫逃逸提供了新的视角。

为了进一步验证HIA相关基因的功能，研究团队采用了一系列分子生物学实验方法，包括定量实时聚合酶链反应（RT-qPCR）、蛋白质印迹（Western blot）、共免疫沉淀（Co-IP）和体外/体内模型。其中，Mannose Phosphate Isomerase（MPI）作为关键的调控因子，被发现能够与Lactate Dehydrogenase A（LDHA）相互作用，并通过激活JAK2/STAT3信号通路促进CRC细胞的增殖和血管生成。这些实验结果不仅验证了MPI在HIA过程中的重要作用，还揭示了其作为潜在治疗靶点的潜力。

在研究的讨论部分，作者强调了HIA在CRC中的复杂调控网络，以及其在肿瘤异质性和免疫逃逸中的关键作用。HIFs作为核心调控因子，通过影响多种下游基因，包括VEGF、PDGF和SDF1等，参与了血管生成和免疫调控过程。同时，研究还指出，尽管HIA相关基因已被鉴定，但其在不同患者群体中的表达模式和功能差异仍需进一步探索。此外，HIAscore评分系统的构建和应用仍面临一定的挑战，如多组学数据整合的标准化、临床数据的多样性以及潜在治疗策略的验证。

总体而言，本研究不仅揭示了HIA在CRC中的重要性，还为开发新的生物标志物和治疗靶点提供了重要的理论基础和实验依据。通过多维度的组学分析和功能实验，研究团队展示了HIA相关基因在肿瘤生物学和临床预后中的关键作用，并进一步阐明了MPI在这一过程中的调控机制。这些发现不仅有助于深入理解CRC的分子机制，也为未来的个体化治疗策略提供了新的方向。然而，研究也指出了其存在的局限性，包括数据整合中的技术偏差、对空间和细胞异质性的探索不足以及HIAscore在临床应用中的进一步验证需求。未来的研究需要在这些方面进行深入探索，以期更全面地揭示HIA在CRC中的作用，并推动其在临床中的转化应用。