STAiR18通过吸附miR-451a激活IL-6R/STAT3/JAK2通路促进多发性骨髓瘤增殖的机制研究

《Journal of Translational Medicine》：The impact of STAiR18 on multiple myeloma survival rates

本研究针对多发性骨髓瘤患者生存率差、肿瘤负荷高的临床难题，深入探讨了长链非编码RNA STAiR18在疾病进展中的关键作用。研究人员通过体外实验和动物模型证实，STAiR18通过竞争性结合miR-451a解除其对IL-6R的抑制作用，从而激活IL-6R/STAT3/JAK2信号通路，形成正反馈循环促进骨髓瘤细胞增殖。该发现为多发性骨髓瘤提供了新的潜在治疗靶点，具有重要的临床转化价值。

　　

多发性骨髓瘤作为第二常见的血液系统恶性肿瘤，占所有血液肿瘤的10%-15%，其特征是浆细胞在骨髓中异常增殖和积累。尽管化疗和免疫治疗等治疗手段取得了显著进展，但患者的生存期仍然较短。这主要是由于骨髓瘤细胞的强增殖能力和侵袭性导致治疗失败。因此，控制骨髓瘤细胞的增殖、降低其侵袭性已成为关键的研究目标。

近年来，越来越多的研究表明长链非编码RNA（lncRNA）有潜力成为多发性骨髓瘤治疗的生物标志物或治疗靶点。STAiR18（也称为MIR4435-2HG）是一种首先在2013年通过分析胃癌中STAT3依赖性基因表达谱而鉴定的lncRNA。值得注意的是，STAiR18在IL-6刺激下由转录因子STAT3诱导表达。在多发性骨髓瘤中，IL-6通过骨髓瘤细胞自分泌和骨髓基质细胞旁分泌显著升高，而JAK2/STAT3通路是介导IL-6诱导效应的关键信号通路。

然而，STAiR18在多发性骨髓瘤中的潜在作用及其相关分子机制尚未完全阐明。同时，microRNA（miRNA）的异常表达也与多发性骨髓瘤的发生发展密切相关。许多研究人员认为，某些lncRNA可以通过影响miRNA的活性，最终干扰多发性骨髓瘤的进展。但是，STAiR18与miR-451a在多发性骨髓瘤中的关系尚未得到研究。

为了回答这些问题，吴英苗等研究人员在《Journal of Translational Medicine》上发表了一项深入研究，探讨了STAiR18在多发性骨髓瘤中的表达、调控机制及功能作用。

研究人员主要采用了定量逆转录PCR（qRT-PCR）、染色质免疫沉淀（ChIP）、荧光原位杂交（FISH）、RNA pull-down、双荧光素酶报告基因检测、CCK-8 assay、Edu assay、流式细胞术、Western blot以及异种移植小鼠模型等关键技术方法。临床样本来自57例新诊断的多发性骨髓瘤患者的骨髓穿刺液，通过CD138微珠纯化获得原代浆细胞。

研究发现STAiR18在多发性骨髓瘤患者中表达显著上调，且与临床分期和不良预后呈正相关。研究人员证实STAT3通过结合STAiR18启动子区域直接调控其转录。体外实验表明，敲低STAiR18可抑制多发性骨髓瘤细胞增殖并诱导G1期细胞周期阻滞，但不影响细胞凋亡。

机制上，STAiR18主要定位于细胞质，可作为竞争性内源RNA（ceRNA）海绵吸附miR-451a。双荧光素酶报告基因和RNA pull-down实验证实了二者之间的直接结合关系。STAiR18通过解除miR-451a对IL-6R的翻译抑制，激活IL-6R/STAT3/JAK2通路，形成正反馈循环。

体内实验进一步验证了STAiR18敲低可显著抑制多发性骨髓瘤在NOG小鼠模型中的肿瘤生长，延长小鼠生存期，并降低骨髓中CD138⁺细胞的浸润比例。

该研究首次揭示了STAiR18/miR-451a/IL-6R轴在多发性骨髓瘤中的调控机制，为理解多发性骨髓瘤的发病机制提供了新视角。研究证实STAT3上调STAiR18的转录，STAiR18作为miR-451a的海绵，提高IL-6R的翻译能力，从而激活IL-6R/STAT3/JAK2信号通路。这一正反馈循环最终驱动多发性骨髓瘤细胞的增殖。

这些发现强调了STAiR18作为多发性骨髓瘤潜在治疗靶点的重要性，为开发新的治疗策略提供了理论依据。针对这一通路的干预可能为改善多发性骨髓瘤患者预后开辟新的治疗途径。