基于影像组学与蛋白质组学整合分析的阿尔茨海默病相关轻度认知障碍精准分型研究

《Journal of Translational Medicine》：Integrating imaging and omics for enhanced subtyping of mild cognitive impairment associated with Alzheimer’s disease

本研究针对轻度认知障碍(MCI)向阿尔茨海默病(AD)转化过程中的高度异质性问题，通过整合结构磁共振成像(sMRI)和脑脊液(CSF)肽组/蛋白质组数据，开发了多模态融合聚类框架。研究成功识别出两个具有显著差异的MCI亚型：具有神经元超可塑性特征的稳定亚型和呈现神经退行性病变特征的快速转化亚型。该研究不仅揭示了不同亚型特异的分子通路和影像特征，还通过计算药物重定位提出了亚型特异性治疗策略，为AD的精准预防和治疗提供了重要理论基础。

　　

当我们谈论阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)这一困扰全球5500万患者的神经退行性疾病时，其前驱阶段——轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)就像一个神秘的"灰色地带"。这个阶段的患者虽然出现明显的认知功能下降，但尚未达到痴呆标准，更令人困惑的是，他们中有些人会长期保持稳定，而另一些人则会迅速进展为典型的AD。这种巨大的异质性使得早期干预和个性化治疗面临严峻挑战。

传统上，研究人员主要依赖单一的生物标志物（如Aβ和tau蛋白）或神经心理学量表进行MCI分型，但这些方法往往难以全面捕捉疾病的复杂性。随着多组学技术的爆发式发展，同时整合影像学和分子生物学数据，从系统层面揭示MCI异质性背后的机制，成为了破解这一难题的新思路。正是在这样的背景下，Afxenti等人在《Journal of Translational Medicine》上发表了他们的最新研究成果。

为了深入探索MCI的异质性本质，研究团队从阿尔茨海默病神经影像倡议(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)数据库中筛选了119名晚期MCI患者的多模态数据。这些宝贵的数据包括高分辨率结构磁共振成像(sMRI)提取的皮质厚度、脑区体积和表面积等111个影像特征，以及通过多重反应监测(Multiple Reaction Monitoring, MRM)技术检测的640种脑脊液肽段强度数据，对应142种独特蛋白质。

研究的核心技术路线分为三个关键环节：首先，采用相似性网络融合(Similarity Network Fusion, SNF)算法，将四种不同类型的特征数据（皮质厚度、脑区体积、表面积和肽段/蛋白质强度）进行深度融合，构建患者间的综合相似性网络；然后，利用谱聚类(Spectral Clustering)算法对融合后的网络进行无监督聚类分析，识别内在的MCI亚型；最后，通过一系列下游分析，包括差异表达分析、通路富集分析、相关性分析和计算药物重定位等，全面刻画各亚型的临床、分子和影像特征。

多模态整合识别两个显著不同的MCI亚型

研究成功将MCI患者分为两个具有显著差异的亚型。亚型1包含56名患者（22名女性，34名男性），而亚型2包含63名患者（19名女性，44名男性）。通过归一化互信息(Normalized Mutual Information, NMI)分析发现，脑区体积数据(NMI=0.30)和肽段/蛋白质数据(NMI=0.11)对融合聚类的贡献最大，这表明结构改变和分子变化是区分MCI亚型的核心特征。

MCI亚型呈现截然不同的临床和生物学特征

亚型1的患者相对年轻，脑脊液中Aβ_1-40、Aβ_1-38和BACE1活性显著升高，tau蛋白(p-tau和t-tau)水平也较高。神经心理学评估显示，亚型1患者在总体认知功能(CDRSB评分)和执行功能(ADNI_EF评分)方面表现优于亚型2。相反，亚型2患者则表现出更广泛的脑萎缩和皮质变薄，涉及颞叶、顶叶和额叶等多个脑区，其认知功能更接近AD患者，特别是在执行功能方面受损更为明显。

在AT(N)生物标志物系统中，亚型1中以A+T+N+个体为主(35人)，而亚型2中以A+T-N-个体为主(26人)，其次是A+T+N+个体(21人)。这种分布差异进一步证实了两个亚型在病理生理机制上的本质区别。

亚型特异的分子通路和影像模式

通路富集分析揭示了两亚型在分子机制上的根本差异。亚型1表现出与神经元超可塑性相关的通路显著富集，包括突触组装、轴突导向和神经元投射引导等过程，同时脑萎缩程度较轻。而亚型2则主要涉及代谢紊乱、信号转导障碍、离子运输失调和炎症反应等AD典型病理过程，并伴有广泛的脑萎缩。

多模态特征关联揭示亚型特异性生物标志物

通过DIABLO多模态整合分析，研究人员发现了一系列能够有效区分亚型的生物标志物组合。其中，左侧眶额叶皮质厚度与神经元五聚蛋白受体(Neuronal Pentraxin Receptor, NPTXR)蛋白水平的组合，在区分两个亚型时表现出极高的诊断效能(AUC=96.1%)。

疾病进展轨迹验证亚型分类的临床意义

对患者未来转化为AD的分析显示，亚型2中包含了绝大多数快速转化者（6-12个月内转化者中74.19%属于亚型2），而亚型1则以稳定型患者为主（78.57%的稳定患者属于亚型1）。纵向认知评估进一步证实，亚型2患者在3年随访期内表现出更快的认知功能下降，更接近AD的进展轨迹。

计算药物重定位提出精准治疗策略

基于亚型特异的分子特征，研究人员通过计算药物重定位分析，提出了针对性的治疗候选药物。亚型1（神经元超可塑性亚型）的候选药物包括格尔德霉素(geldanamycin)和tubastatin-a等，主要靶向突触可塑性和细胞增殖通路。而亚型2（易感神经退行性亚型）的候选药物则包括姜黄素(curcumin)、噻噻吨(thiothixene)和雷公藤内酯(triptolide)等，主要调节氧化应激、脂质代谢和神经炎症等过程。值得注意的是，vorinostat、trichostatin-a、panobinostat、pf-562271和wortmannin等五种药物被预测对两个亚型均有潜在疗效，提示它们可能作用于共享的病理机制。

这项研究的结论清晰而有力：通过多模态数据整合，可以将高度异质性的MCI群体精准划分为两个具有显著差异的亚型——"韧性神经元超可塑性亚型"和"易感神经退行性亚型"。这一分类不仅深化了我们对MCI异质性的理解，更重要的是为AD的精准医疗奠定了坚实基础。研究提供的亚型特异性生物标志物组合和治疗靶点，为未来开发个体化干预策略提供了重要线索。

从更广阔的视角来看，这项研究展示了多模态数据整合在解析复杂疾病异质性方面的巨大潜力。它提示我们，面对阿尔茨海默病这类多因素、异质性强的复杂疾病，单一维度的生物标志物往往难以全面反映疾病本质，而整合影像、分子、临床等多维度信息，才能更准确地描绘疾病的全貌。随着人工智能和大数据技术的不断发展，这种多模态整合策略有望在神经退行性疾病研究领域发挥越来越重要的作用，最终推动精准医疗在AD防治中的实际应用。