综述：乳酸在肿瘤代谢与免疫逃逸的十字路口：癌症治疗的新前沿

《Journal of Translational Medicine》：Lactate at the crossroads of tumor metabolism and immune escape: a new frontier in cancer therapy

本综述系统阐述了乳酸在肿瘤微环境（TME）中的核心作用，尤其聚焦于其作为关键代谢物调控肿瘤免疫逃逸的新机制。文章详细解析了乳酸的双重功能：既是能量载体（通过科里循环和三羧酸循环（TCA）供能），又是重要的免疫调节分子（抑制CD8+ T细胞、促进调节性T细胞（Treg）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM））。特别强调了新发现的乳酸化修饰（lactylation）如何桥接代谢与表观遗传，驱动肿瘤进展。最后，综述展望了靶向乳酸代谢（如LDHA抑制剂、MCT抑制剂）及乳酸化修饰的癌症治疗新策略。

　　

乳酸：从代谢废物到肿瘤免疫调控的核心角色

乳酸，这个最初在酸奶中被发现的简单分子，早已摆脱了“代谢终产物”的刻板印象。在肿瘤微环境（TME）这个复杂的生态系统中，乳酸扮演着多重关键角色，尤其是在肿瘤免疫逃逸中，它已成为一个不容忽视的焦点。

乳酸的代谢与运输

肿瘤细胞表现出一种独特的代谢偏好：即使在氧气充足的情况下，它们也倾向于将大量葡萄糖通过糖酵解转化为乳酸，这一现象被称为“瓦博格效应”（Warburg effect）。乳酸脱氢酶A（LDHA）是催化此反应的关键酶。产生的乳酸并非滞留细胞内，而是通过单羧酸转运蛋白（MCT），主要是MCT1和MCT4，被快速转运到细胞外。MCT1负责乳酸摄入，而MCT4则主导乳酸外排，它们需要与伴侣蛋白CD147结合才能定位于细胞膜上执行功能。这种高效的乳酸穿梭机制，使得肿瘤内部即使远离血管的区域也能维持高乳酸状态。

乳酸的多面手功能

乳酸的功能远不止于能量代谢。作为酸性分子，它直接导致TME酸化，抑制免疫细胞功能。它还能作为信号分子，通过其受体GPR81传递信号，影响细胞行为。最引人注目的发现是2019年确定的乳酸化修饰（lactylation），这是一种由乳酸介导的新型蛋白质翻译后修饰（PTM），直接将细胞代谢状态与基因表达程序动态链接起来，在表观遗传层面调控肿瘤进程。

乳酸对肿瘤免疫的精细调控

在TME中，乳酸对不同免疫细胞亚群的影响呈现出惊人的复杂性和差异性。

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  T细胞：抑制与促进的悖论
  乳酸对CD8⁺ T细胞（细胞毒性T细胞）的功能 predominantly 起抑制作用。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，乳酸诱导组蛋白H3第18位赖氨酸发生乳酸化（H3K18la），从而激活PD-L1的表达，削弱CD8⁺ T细胞的杀伤能力。然而，研究也发现，当中和乳酸的酸化效应后，乳酸本身可以作为碳源增强CD8⁺ T细胞的干性，提升其抗肿瘤免疫力。这种双重效应提示乳酸的作用是pH依赖性和代谢性机制共同作用的结果。与CD8⁺ T细胞相反，乳酸对调节性T细胞（Treg）却表现出促进作用。它能增强Treg的免疫抑制功能，例如通过促进MOESIN蛋白的乳酸化，或调控RNA剪接以增加CTLA-4的表达，从而帮助肿瘤建立免疫耐受环境。
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  树突状细胞（DC）与巨噬细胞（M）
  乳酸能阻碍树突状细胞（DC）的成熟，将其诱导为耐受性DC，削弱其抗原呈递能力。对于巨噬细胞，乳酸则强力驱动其向M2型（促肿瘤表型）极化。机制上，肿瘤细胞分泌的乳酸被巨噬细胞摄取后，可诱导组蛋白（如H3K18）发生乳酸化，直接激活一系列促肿瘤基因的转录，如CCL18，进而招募更多免疫抑制细胞，重塑TME。
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  其他免疫细胞
  乳酸对先天淋巴样细胞（ILC），包括自然杀伤（NK）细胞，也能通过上调其PD-1表达，抑制其细胞因子分泌和杀伤功能。此外，乳酸还能增强髓源性抑制细胞（MDSC）的免疫抑制活性，进一步巩固肿瘤的免疫逃逸。

靶向乳酸的癌症治疗策略

鉴于乳酸在促进肿瘤进展和免疫逃逸中的核心作用，针对乳酸代谢和乳酸化修饰的治疗策略应运而生。

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  靶向乳酸生成：抑制关键酶LDHA的活性是直接减少乳酸产量的方法。多种LDHA抑制剂（如FX11、草酸盐Oxamate）已在临床前研究中显示出抗肿瘤效果。
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  靶向乳酸转运：使用MCT抑制剂（如AZD3965）阻断乳酸的细胞内外穿梭，可导致肿瘤细胞内乳酸积聚引发酸中毒，或切断细胞间的代谢协作。靶向MCT的伴侣蛋白CD147也是一种可行策略。
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  靶向乳酸化修饰：这是一个新兴的前沿领域。通过开发特异性抑制剂干扰乳酸化“书写器”（如p300）或“擦除器”的活性，有望精确逆转由乳酸化驱动的促癌基因表达。天然产物如丹参酮I（Tanshinone I）已被发现能抑制乳酸化。
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  其他创新策略：利用纳米技术开发能中和TME酸性或消耗乳酸的新型药物递送系统，如负载过氧化钙（CaO₂）的纳米结构，不仅能消耗乳酸还能产氧，从根本上改善TME。

未来展望

乳酸在肿瘤生物学中的地位已毋庸置疑，它既是代谢的标志物，也是免疫调节的核心节点。然而，挑战与机遇并存。乳酸功能的双重性、肿瘤的异质性以及靶向系统代谢可能带来的副作用，都是未来研究需要克服的难题。结合人工智能（AI）预测乳酸介导的效应、开发乳酸化修饰的特异性探针和调控工具、以及将乳酸靶向治疗与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合应用，可能是突破当前肿瘤治疗瓶颈的有效途径。对乳酸和乳酸化更深入的理解，必将为癌症免疫治疗开辟崭新的天地。