外周血神经递质靶向代谢组学揭示早发性精神分裂症的新型生物标志物及诊断模型

《Journal of Translational Medicine》：Targeted metabolomics study on peripheral blood neurotransmitters in early-onset schizophrenia

本研究针对早发性精神分裂症(SCZ)缺乏客观诊断标志物的临床难题，采用靶向代谢组学技术检测116例患者和70例健康对照的外周血神经递质表达。研究发现25种神经递质显著上调，富集于甲硫氨酸代谢、甘氨酸/丝氨酸/苏氨酸代谢等4条关键通路，其中甲硫氨酸、肌氨酸等6种递质与PANSS评分正相关。通过机器学习构建的六因子诊断模型AUC达0.87，为SCZ早期诊断提供新视角。

　　

在精神疾病研究领域，早发性精神分裂症(early-onset schizophrenia, EOS)始终是困扰临床医生的难题。这种通常在青少年期发病的严重精神障碍，以思维、情感和行为紊乱为特征，全球患病率约1%，却占据疾病负担排行榜前十。更严峻的是，患者平均寿命会缩短10-20年。目前诊断主要依赖临床症状评估，缺乏客观生物学指标，导致早期干预困难重重。

长期以来，神经化学假说在精神分裂症发病机制中占据重要地位。多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)等神经递质系统的异常早已被广泛关注，但外周血中神经递质的变化规律却鲜有报道。能否通过检测血液中的神经递质水平，为早发性精神分裂症的诊断提供新线索？山西医科大学第一医院刘莎教授团队在《Journal of Translational Medicine》发表的最新研究，给出了令人鼓舞的答案。

研究团队采用靶向代谢组学这一精准检测技术，对116例早发性精神分裂症患者和70例健康对照的外周血样本进行系统分析。通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术，研究人员成功检测到44种神经递质，浓度范围覆盖0-4070.7 ng/mL。这种高灵敏度的检测方法为揭示微量神经递质的差异表达提供了技术保障。

主成分分析(PCA)结果显示，前两个主成分的方差贡献率分别达到72.87%和5.23%，累计贡献率达78.1%，表明数据具有较好的代表性。进一步的偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)显示，精神分裂症组与健康对照组之间存在显著差异，模型参数R²X=0.759、R²Y=0.279、Q²=0.222，且经过200次置换验证证实模型的可靠性。

差异神经递质筛选与表达分析

研究发现25种神经递质在早发性精神分裂症患者中异常表达，且全部呈现上调趋势。这些差异表达的神经递质包括甲硫氨酸、谷胱甘肽、丝氨酸、肌氨酸、苏氨酸、胆碱、色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺和琥珀酸等。通过火山图和小提琴图的可视化展示，可以直观看到这些神经递质在两组间的表达差异具有统计学意义(P<0.05)。

代谢通路富集与网络分析

通过KEGG通路富集分析，这些差异表达的神经递质主要富集在辅因子生物合成、2-氧代羧酸代谢、氨基酸生物合成等通路。更重要的是，研究团队利用Cytoscape软件的MetScape插件构建了化合物-反应网络，识别出四个关键代谢通路：半胱氨酸和甲硫氨酸代谢；甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢；苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成；丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢。这些通路包含了12种关键神经递质，为理解精神分裂症的代谢异常提供了系统视角。

临床相关性分析

研究进一步分析了12种关键神经递质与阳性阴性症状量表(PANSS)评分的相关性。结果显示，甲硫氨酸与阳性症状(r=0.286, P=0.002)和PANSS总分(r=0.194, P=0.040)呈正相关；肌氨酸与阳性症状(r=0.224, P=0.017)、阴性症状(r=0.231, P=0.014)、一般精神症状(r=0.207, P=0.028)及PANSS总分(r=0.246, P=0.009)均呈正相关；色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和谷氨酰胺也与阳性症状呈正相关。这些发现将分子水平的变化与临床症状严重程度建立了直接联系。

机器学习诊断模型构建

研究团队采用机器学习方法构建诊断模型，将样本按2:1比例随机分为训练集和验证集。通过LASSO回归和随机森林两种算法筛选特征变量，取其交集作为候选生物标志物。最终确定的诊断模型包含鸟氨酸、谷氨酰胺、2-吡啶甲酸、酪氨酸、亮氨酸和胆碱六种神经递质。

该模型在训练集中的受试者工作特征曲线下面积(AUC)达到0.87，验证集中为0.69，显示出良好的诊断效能。值得注意的是，这些入选的神经递质大多已有研究支持与精神分裂症相关，如鸟氨酸在慢性精神分裂症患者血清中水平显著升高，亮氨酸在伴有代谢综合征的精神分裂症患者中异常表达等。

讨论与展望

本研究首次系统报道了早发性精神分裂症患者外周血神经递质的整体变化特征。甲硫氨酸代谢异常与精神分裂症样症状的关联已在动物模型中得到验证，孕期甲硫氨酸过量会改变胎儿大脑的代谢和转录组特征，导致长期行为缺陷。甘氨酸和丝氨酸作为谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的共激动剂，在神经传递和认知功能中发挥重要作用。肌氨酸作为N-甲基甘氨酸，被认为是有前景的精神分裂症辅助治疗策略。

特别值得关注的是，本研究在早发性患者群体中发现了酪氨酸水平升高，这与以往在成年患者中的研究结果不同，可能反映了年龄相关的代谢差异。谷氨酸在外周血中的浓度达到健康对照的1.6倍，与神经影像学研究发现的首次发作精神分裂症患者大脑皮层谷氨酸水平升高相呼应。

然而，研究也存在一些局限性。所有参与者均为中国汉族人群，结果推广到其他种族需谨慎。横断面设计无法确定神经递质失衡与疾病发生的因果关系。血脑屏障的存在使得外周血水平不能完全反映大脑内的神经化学环境，这可能是多巴胺和GABA未被检测到的原因。

未来研究需要扩大样本量，纳入不同种族和年龄段的参与者，开展纵向随访，并结合脑脊液检测或神经影像学方法，更直接地揭示神经递质在精神分裂症发病中的作用机制。同时，基于这些发现开发的治疗干预策略，如调节甲硫氨酸水平是否能够改善精神症状，也值得深入探索。

这项研究不仅为早发性精神分裂症的早期诊断提供了潜在的生物标志物组合，更重要的是建立了外周神经递质谱与临床症状的量化关系，为理解精神分裂症的代谢机制开辟了新途径。随着精准医疗理念的深入，这种基于代谢组学和机器学习的方法有望在精神疾病的客观诊断和个体化治疗中发挥越来越重要的作用。