靶向NLRX1：通过抑制NF-κB通路和氧化应激缓解低氧性肺动脉高压的新策略

《Respiratory Research》：Harnessing NLRX1: a new frontier in mitigating inflammation in pulmonary hypertension

本研究针对低氧性肺动脉高压(HPH)中炎症和氧化应激加剧血管重塑的核心问题，探讨了NLRX1在HPH中的保护作用及机制。通过动物模型和细胞实验，发现缺氧下调NLRX1表达，缺失NLRX1会通过激活NF-κB通路和Keap1/Nrf2通路加剧炎症反应、氧化应激及肺动脉重塑，而NLRX1激动剂NX-13可逆转上述效应。该研究为HPH的靶向治疗提供了新思路。

　　

在高原居民和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中，低氧性肺动脉高压(HPH)是一种常见且危及生命的并发症，其特征是肺动脉压力异常升高，最终可能导致右心衰竭。肺动脉血管重塑是HPH的核心病理改变，而缺氧被视为触发这一过程的关键因素。长期以来，医学界普遍认为缺氧会引发免疫反应和炎症过程，进而促进血管壁增厚、管腔狭窄。然而，在这一复杂病理过程中，具体的分子调控机制尚未完全明确，尤其是如何有效抑制过度炎症反应和氧化应激，仍是当前研究的难点。

NLRX1作为Nod样受体(NLR)家族的一员，近年来在免疫调节、抗氧化和凋亡中的作用逐渐受到关注。它能够负向调控核因子κB(NF-κB)信号通路，从而抑制炎症因子的释放；同时，其定位于线粒体，也参与调节活性氧(ROS)的生成。尽管NLRX1在感染、肿瘤等领域已有较多研究，但它在HPH发病过程中的具体功能仍属未知。为此，肖应周等人发表在《Respiratory Research》上的研究首次系统探讨了NLRX1在HPH中的作用，并初步揭示了其潜在机制。

为开展本研究，作者运用了以下关键技术：采用间歇性慢性缺氧处理野生型(WT)和NLRX1基因敲除(NLRX1^-/-)小鼠建立HPH模型；通过血流动力学检测和组织形态计量分析评估肺动脉压力和血管重塑；利用骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)体外培养模型，结合NLRX1激动剂NX-13处理，探讨相关分子机制；运用Western blot、qRT-PCR、免疫荧光、ELISA及抗氧化指标检测等技术分析炎症因子、氧化应激及相关信号通路蛋白表达。

缺氧下调小鼠肺组织和巨噬细胞中NLRX1的表达

研究首先发现，在HPH小鼠的肺组织中，NLRX1的mRNA和蛋白水平均显著降低。同样，在缺氧处理的BMDMs中，NLRX1的表达也随时间的延长而下降，提示缺氧可能是通过下调NLRX1参与HPH的发病过程。

NLRX1缺失加剧HPH小鼠的肺动脉重塑与右心室肥厚

通过比较WT与NLRX1^-/-小鼠在缺氧条件下的病理变化，作者发现NLRX1缺失会进一步增加肺小血管中膜厚度(WT%)和血管壁面积占比(WA%)，α-SMA阳性细胞也明显增多，说明血管平滑肌增殖加剧。血流动力学指标显示，NLRX1^-/-小鼠的右心室收缩压(RVSP)和右心室肥厚指数(RV/LV+S)均显著高于WT缺氧组，表明NLRX1缺失加重了肺动脉高压及后续的心室重构。

NLRX1缺失通过激活NF-κB上调炎症介质

在分子机制方面，NLRX1^-/-小鼠肺组织中炎症因子IL-1β和IL-18蛋白水平显著升高，同时NF-κB p65磷酸化水平也明显增强，说明NLRX1缺失会通过激活NF-κB通路促进炎症反应。

NLRX1缺失促进氧化应激并激活Nrf2

研究还发现，NLRX1缺失小鼠肺组织中总抗氧化能力(TAC)和超氧化物歧化酶(SOD)活性升高，Keap1蛋白表达下降而Nrf2核转位增加，表明氧化应激水平增强并激活了抗氧化应激通路。

缺氧通过NLRX1影响免疫细胞募集

免疫荧光结果显示，缺氧导致肺组织中F4/80阳性巨噬细胞数量显著增加，而在NLRX1^-/-小鼠中增加更为明显，CD4⁺ T细胞数量则下降，说明NLRX1可能主要参与巨噬细胞而非T细胞的招募与活化。

NLRX1激动剂NX-13减轻缺氧诱导的炎症与氧化应激

在BMDMs模型中，NX-13预处理显著降低了缺氧引起的IL-1β、IL-6分泌，抑制了NF-κB活化，同时缓解了过度抗氧化反应及Nrf2激活，说明药物激活NLRX1可有效抑制巨噬细胞的炎症及氧化应激反应。

结论与讨论

本研究首次阐明NLRX1在HPH中发挥关键保护作用。其机制可能包括：缺氧下调巨噬细胞及肺组织中NLRX1表达，导致氧化应激增强和NF-κB通路过度激活，进而促进炎症因子释放、肺动脉平滑肌细胞增殖和血管重塑，最终加剧肺动脉高压及右心室肥厚。而NLRX1特异性激动剂NX-13能够逆转上述效应，为临床干预提供了潜在靶点。

该研究不仅深化了对HPH免疫代谢机制的理解，也为开发以NLRX1为靶点的抗炎抗氧化治疗策略奠定了实验基础。未来研究可进一步探索NLRX1在人类HPH患者中的表达变化及其与临床预后的关联，为转化医学研究提供方向。