TAS-102联合贝伐珠单抗对比TAS-102单药治疗转移性结直肠癌的疗效与安全性：一项系统评价与Meta分析

《World Journal of Surgical Oncology》：TAS-102 plus bevacizumab versus TAS-102 alone for metastatic colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis

本刊推荐：为解决晚期转移性结直肠癌（mCRC）后线治疗选择有限的临床难题，袁静团队开展了TAS-102联合贝伐珠单抗对比TAS-102单药的Meta分析。研究证实，联合方案可显著提升患者总生存期（OS，HR=0.52）和无进展生存期（PFS，HR=0.49），且客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别提高至3.28倍和1.58倍，尽管中性粒细胞减少等血液学毒性有所增加，但安全性总体可控。该研究为晚期mCRC的后线治疗提供了高级别循证医学证据。

　　

在全球范围内，结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是消化系统最常见的恶性肿瘤之一。令人担忧的是，约20%的患者在初诊时已发生转移，此外，即使接受手术切除，仍有近30%的患者面临复发和转移的风险。对于转移性结直肠癌（metastatic Colorectal Cancer, mCRC）患者，传统的化疗联合靶向治疗曾是一线及二线的标准方案。然而，有限的抗肿瘤疗效和日益突出的获得性耐药问题，严重制约了患者的生存获益，这使得开发新的治疗策略迫在眉睫。

在这种背景下，口服细胞毒药物TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）的出现为后线治疗带来了希望。关键的RECOURSE和TERRA研究证实了TAS-102单药在经治mCRC患者中的疗效。但单药治疗的效果仍显不足，且剂量提升可能伴随毒性增加。因此，探索TAS-102的联合治疗方案成为新的研究方向。其中，抗血管生成药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一个备受关注的组合选项。临床前研究显示二者具有协同抗肿瘤效应，而C-TASK FORCE和DANISH等临床研究也初步报告了TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药可能具有更优的生存获益和可接受的安全性。

尽管已有研究提示联合方案的潜力，但究竟哪些mCRC患者亚群能从中最大程度获益？对于既往已使用过贝伐珠单抗并可能产生耐药的患者，此联合方案是否依然有效？为了更全面、深入地评估TAS-102联合贝伐珠单抗在mCRC治疗中的价值和定位，袁静等人进行了本次系统评价与Meta分析，旨在为临床决策提供更高级别的证据。该研究发表于《World Journal of Surgical Oncology》。

为开展本研究，研究人员采用了多项关键技术方法。他们遵循PRISMA指南，系统检索了截至2024年8月的PubMed、Cochrane Library、Embase和万方数据库，纳入比较TAS-102联合贝伐珠单抗与TAS-102单药治疗mCRC的随机对照试验（RCT）和观察性研究。最终纳入9项研究，共1509名患者。主要结局指标为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要指标包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。使用Cochrane偏倚风险评估工具和纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量，采用GRADE系统评价证据质量。统计分析使用Review Manager 5.3和STATA 12软件，计算合并风险比（HR）或相对风险（RR）及95%置信区间（CI），并通过I2统计量评估异质性。还进行了亚组分析、敏感性分析和发表偏倚评估（Egger‘s检验）。

疗效评估

总生存期（OS）分析

共6项研究（2项RCTs，4项观察性研究）报告了OS数据。随机效应模型荟萃分析显示，TAS-102联合贝伐珠单抗组在OS方面具有显著优势（合并HR = 0.52, 95% CI: 0.39–0.70, p < 0.001）。研究间存在中度异质性（I2 = 65.4%, p = 0.013）。

无进展生存期（PFS）分析

共5项研究报告了PFS数据。分析结果表明，联合治疗组在PFS方面同样具有显著优势（合并HR = 0.49, 95% CI: 0.39–0.62, p < 0.001）。研究间存在中度异质性（I2 = 57.2%, p = 0.053）。

客观缓解率（ORR）分析

在ORR方面，联合治疗组显示出显著优越性（合并RR = 3.25, 95% CI: 1.67–6.32）。联合治疗组和单药治疗组的ORR分别为5%和1%。研究间无异质性（I2 = 0.0%, p = 0.821）。

疾病控制率（DCR）分析

对于DCR，合并分析结果同样支持联合治疗组（合并RR = 1.58, 95% CI: 1.26–1.97）。由于存在中度异质性（I2 = 53.2%, p = 0.046），采用了随机效应模型。联合治疗组和单药治疗组的DCR分别为62%和39%。

亚组分析

为进一步探索异质性来源并评估特定患者群体的获益情况，研究人员对OS和PFS进行了广泛的亚组分析。

在OS方面，无论是观察性研究还是RCTs，均证实联合治疗能延长OS。按年龄（以65岁为界）和性别分层的亚组分析显示，不同年龄和性别的患者均能从联合治疗中获益。根据美国东部肿瘤协作组体力状态（ECOG PS）评分，生存获益主要体现在ECOG PS=0的患者中。按原发肿瘤部位（左半结肠 vs. 右半结肠）分析，两侧肿瘤患者均显示联合治疗在OS上的优势。根据RAS状态分析，RAS突变型和野生型患者均显示OS获益，但突变型患者的获益更显著（HR=0.64）。按转移部位数量分析，拥有3个及以上转移灶的患者OS获益显著（HR=0.50），而仅有1或2个转移灶的患者未观察到统计学显著差异。无论患者是否接受过原发肿瘤切除手术，联合治疗均显示出OS获益。对于既往使用过贝伐珠单抗的患者，联合治疗能显著延长OS（HR=0.70），而在未使用过的患者中未观察到显著差异。

在PFS方面，亚组分析结果与OS类似。RCTs和观察性研究均显示联合治疗的PFS优势。不同年龄、性别、原发肿瘤部位的患者均能获益。ECOG PS=0的患者PFS获益显著。RAS突变型患者PFS获益明确（HR=0.51），而野生型患者未达统计学显著性。无论转移灶数量多少，联合治疗均显示PFS获益。无论是否接受过原发肿瘤切除，联合治疗均有PFS优势。无论既往是否使用过贝伐珠单抗，联合治疗均能改善PFS。

安全性评估

安全性分析显示，TAS-102联合贝伐珠单抗方案具有可管理的毒性特征。

在血液学毒性方面，联合治疗组的中性粒细胞减少（所有级别 RR=1.15；≥3级 RR=1.38）和血小板减少（所有级别 RR=1.44）的发生率高于单药组。值得注意的是，联合治疗组严重贫血（≥3级）的发生率反而有下降趋势（RR=0.69）。在非血液学毒性方面，联合治疗组蛋白尿（所有级别 RR=3.19；≥3级 RR=3.65）和高血压（所有级别 RR=2.91；≥3级 RR=5.29）的发生率更高。其他胃肠道毒性等未见风险显著增加。

发表偏倚与敏感性分析

通过漏斗图、Begg‘s检验和Egger’s检验评估发表偏倚，结果显示本研究不存在显著的发表偏倚。敏感性分析表明，剔除任何单项研究均未对合并结果产生实质性影响，证明了本研究结果的稳健性。

质量评估

使用Cochrane协作网工具评估的2项RCTs质量为中等。使用NOS评估的7项观察性研究中，5项为中等质量，2项为高质量。根据GRADE系统，PFS和ORR的证据质量等级为中等，DCR为低等级，OS因存在显著异质性被评定为极低等级。

本研究通过综合9项研究、1509例患者的数据，证实了TAS-102联合贝伐珠单抗方案在治疗经治mCRC患者中，相较于TAS-102单药，在OS、PFS、ORR和DCR方面均展现出显著的优越性。其协同作用机制可能与贝伐珠单抗通过肿瘤血管正常化，改善瘤内血液供应和药物递送，从而提高TAS-102在肿瘤组织中的浓度有关。

亚组分析揭示了可能从联合治疗中获益更多的特定人群，包括RAS突变型患者、既往使用过贝伐珠单抗的患者、多发转移（≥3个）的患者以及ECOG PS评分较好的患者。这为临床实践中的个体化治疗选择提供了重要线索。尽管联合治疗带来了中性粒细胞减少和血小板减少等血液学毒性以及高血压、蛋白尿等非血液学毒性风险的增加，但这些毒性被认为是可预测、可监测和可管理的。

本研究的优势在于纳入了迄今为止最全面的研究数量和患者人群，并进行了深入的亚组分析以探索异质性来源和潜在的优势人群。局限性主要在于纳入研究中观察性研究占比较高，可能引入偏倚；各研究在治疗线数、不良事件评估频率和标准等方面存在差异；缺乏对生活质量影响的评估。

总之，本Meta分析为TAS-102联合贝伐珠单抗作为经治mCRC患者的高效且安全性可控的后线治疗方案提供了强有力的证据。研究结果支持该联合方案在临床中的应用，特别是对于RAS突变、既往接受过贝伐珠单抗治疗、多发转移且一般状况较好的患者群体，有望带来显著的生存获益。未来的研究方向应包括开展大规模前瞻性研究以验证亚组分析结果，并探索能够预测疗效的生物标志物，从而进一步优化治疗策略。