综述：外泌体相关疗法在心脏血运重建术中的作用：一项系统性评价

《BMC Cardiovascular Disorders》：The effect of exosome-related therapy in cardiac revascularization procedures: a systematic review

本综述系统评价了外泌体疗法在心脏血运重建术（如CABG、PCI）中的疗效。分析显示，基于外泌体的干预措施（如载药外泌体、外泌体涂层支架）在临床前模型中展现出巨大潜力，能显著减轻再狭窄、改善心脏功能（LVEF、LVFS）、促进内皮修复并调节炎症反应（如诱导M2巨噬细胞极化）。这些发现为将外泌体作为一种新型再生疗法应用于精准心血管医学领域提供了有力依据。

　　

引言

心血管疾病（CVD）是全球死亡的主要原因，尽管血运重建策略如冠状动脉旁路移植术（CABG）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）取得了进展，但再狭窄、炎症和内皮愈合不良等问题依然存在。外泌体作为细胞外囊泡的一种，直径在30-150纳米，携带蛋白质、脂质、microRNA等生物活性分子，在细胞间通讯中扮演关键角色。近年来，外泌体因其双重功能而备受关注：一方面作为血管修复的旁分泌介质，另一方面作为药物递送载体。本综述旨在系统评价基于外泌体的疗法在心脏血运重建程序中的治疗潜力。

方法

本研究遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，检索了从建库至2025年1月的Embase、PubMed、Scopus和Web of Science数据库。纳入标准为评估外泌体疗法在动物模型心脏血运重建术（如球囊血管成形术、PCI、CABG）中作用的实验研究。使用动物实验系统评价中心偏倚风险（SYRCLE‘s ROB）工具评估偏倚风险，并提取研究特征、干预细节（如外泌体来源、给药途径、剂量）及相关结局指标。

结果

共有8项临床前研究符合纳入标准。这些研究采用了不同的外泌体应用策略，包括外泌体负载的胶原贴片（EXP）、外泌体洗脱支架（EES）以及作为药物（如西罗莫司）递送载体的外泌体。

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  再狭窄与新生内膜增生
  载有西罗莫司的外泌体（SIR-EXO）在大鼠颈动脉损伤模型中，将狭窄百分比显著降低至约5%，而对照组为59%。外泌体和内皮特异性肽（REDV）修饰的镍钛合金支架（ACC-Exo-REDV）与裸支架相比，能显著抑制新生内膜增生。组织学分析显示，SIR-EXO组增殖细胞标志物Ki67阳性细胞和与纤维化相关的α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性细胞均显著减少。
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  心脏功能
  在心肌缺血/再灌注（I/R）损伤模型中，棕色脂肪组织（BAT）来源的外泌体改善了左心室射血分数（LVEF）和左心室短轴缩短率（LVFS）。而在CABG手术中应用间充质干细胞（MSC）来源的外泌体贴片（CABG+EXP）的猪模型显示，其能改善应激状态下的区域收缩反应和舒张功能，如 normalized 峰值充盈率（PFR/EDV）升高。
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  炎症反应
  外泌体疗法表现出显著的抗炎特性。外泌体洗脱支架（EES）能显著降低促炎细胞因子（如IL-1β, TNF-α）水平（降低达93%），并促进巨噬细胞向修复性的M2表型极化（表现为YM-1⁺ 和 CD206⁺/CD68⁺ 比率增加）。M2巨噬细胞来源的外泌体（M2Es）处理后的血管中也观察到更多M2型标志物（MAC-2, YM-1）的巨噬细胞。
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  内皮细胞增殖与血小板聚集
  ACC-Exo-REDV涂层支架显著增强了人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的粘附、增殖和迁移能力，内皮细胞增殖提高了40%。同时，这种改性支架表面表现出优异的抗血小板粘附特性，血小板粘附减少了70%。EES也显示出类似的效果，能减少活化血小板的粘附。

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  偏倚风险评估
  使用SYRCLE‘s工具进行的偏倚风险评估表明，大多数研究由于随机化方法报告不足，存在不明偏倚或高偏倚风险。

讨论

本系统评价表明，基于外泌体的疗法在改善心脏血运重建后的血管和心脏修复方面具有广阔前景。不同来源（如MSC、EPC、BAT、M2巨噬细胞）的外泌体通过抑制平滑肌细胞（SMC）增殖、促进内皮细胞（EC）修复、调节免疫炎症反应（如向M2巨噬细胞极化）以及减少纤维化等多重机制发挥治疗作用。外泌体作为药物（如西罗莫司）递送平台，也显示出优于传统制剂的潜力。

然而，该领域仍面临挑战。研究异质性较大，包括外泌体来源、剂量、给药途径和动物模型的差异。大多数研究在小型动物（如啮齿类）中进行，且随访时间较短，缺乏大型动物模型和长期安全性数据。外泌体来源对其生物学功能和治疗效应有决定性影响（例如，BAT-外泌体有益，而白色脂肪组织（WAT）-外泌体可能有害），因此需要精细选择和优化。未来研究需要解决外泌体生产标准化、质量控制和规模化制造等转化医学问题，并与人工智能（AI）等先进技术结合，以实现个性化精准治疗。将外泌体疗法整合到当前血运重建策略中，而非替代它们，可能是其未来的临床定位。

结论

外泌体为基础的治疗策略为增强心脏血运重建术后的愈合过程提供了创新且有希望的方向。临床前证据支持其在减少再狭窄、改善心脏功能和调节炎症方面的功效。然而，在走向临床应用之前，必须通过设计严谨的大型动物研究和后续的临床试验来解决其在标准化、安全性和有效性方面的不确定性。尽管挑战存在，但外泌体在再生心血管医学领域无疑蕴含着巨大的转化潜力。