HPV感染、p16/Ki-67双染及阴道镜特征在老年女性CIN II+病变预测中的价值分析

《BMC Geriatrics》：Predictive determinants of CIN II?+?lesions in women over 65 years old: the contribution of HPV, colposcopy, and double immunostaining techniques

本研究针对≥65岁老年女性宫颈高级别病变（CIN II+）诊断难题，通过回顾性分析364例患者资料，发现HPV阳性（尤其HPV 18型）、持续性感染、异常阴道镜表现及p16/Ki-67双染阳性是CIN II+的独立预测因素。研究提出结合HPV分型、生物标志物（p16/Ki-67）和临床特征的多模式筛查策略，为老年女性宫颈癌精准防治提供新依据。

　　

随着宫颈癌筛查和HPV疫苗接种的普及，全球宫颈癌负担显著下降，但老年女性群体仍面临较高风险。目前多数指南建议65岁以上女性可停止筛查，然而越来越多的证据表明，老年女性持续感染高危型人乳头瘤病毒（HPV）或既往筛查不足者，发生高级别宫颈上皮内瘤变（CIN II+）甚至浸润癌的风险依然不容忽视。绝经后女性宫颈发生一系列生理性改变，如宫颈萎缩、狭窄、转化区（Transformation Zone, TZ）退缩至宫颈管内（常被归类为3型转化区，TZ3），这些变化给传统的细胞学检查和阴道镜检查带来巨大挑战，可能导致诊断不足或漏诊。此外，即使细胞学检查结果正常，持续性HPV感染在老年女性中并不少见，且与组织病理学证实的高级别病变密切相关。因此，探索有效的预测因子，提高老年女性CIN II+病变的早期诊断率，成为妇科肿瘤领域亟待解决的重要问题。

为应对这一挑战，Gozde Sahin及其团队在《BMC Geriatrics》上发表了一项研究，旨在明确65岁及以上女性中预测CIN II+病变的临床、病毒学、阴道镜及免疫组织化学指标。

研究者主要采用了回顾性观察性研究设计，对364例因异常细胞学和/或HPV检测阳性而接受阴道镜检查的≥65岁绝经后女性的临床资料进行分析。关键方法包括：使用Cobas? 4800 HPV Test进行HPV DNA检测及基因分型；依据Bethesda 2014系统进行细胞学评估；由经验丰富的妇科肿瘤医生进行标准化阴道镜检查并对转化区分型；所有患者均接受宫颈活检和/或宫颈管搔刮术（ECC）以获得组织病理学结果（金标准）；并采用改良方案对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的活检组织进行p16/Ki-67双染色免疫组织化学检测（CINtec? PLUS Cytology Kit, 在Ventana BenchMark ULTRA平台上完成）。数据分析采用单因素逻辑回归确定与CIN II+相关的风险因素。

研究结果

1. 患者基线特征与CIN II+患病率

研究共纳入364名中位年龄68岁的绝经后女性。所有患者均因异常细胞学和/或HPV阳性转诊阴道镜。最终，组织学确诊CIN II+病变的比例为6.0%（22/364）。

2. HPV感染状态与CIN II+的强关联

HPV阳性女性中CIN II+的患病率（9.9%）显著高于HPV阴性女性（0.7%）。单因素逻辑回归显示，HPV检测阳性是CIN II+的强预测因子（OR = 16.602）。在不同HPV基因型中，HPV 18感染与最高的CIN II+发生率相关（20%），且是其独立预测因素（OR = 5.042）。此外，HPV感染的持续时间每增加一年，发生CIN II+的风险增加1.5倍（OR = 1.512），提示持续性感染的关键作用。

3. 临床因素：性活跃状态是显著预测指标

分析发现，目前性活跃的女性患CIN II+的风险是非活跃女性的4.847倍。而年龄、产次、吸烟史、既往HPV相关手术史或妇科手术史等因素，在本研究中未显示与CIN II+有显著统计学关联。

4. 阴道镜检查：异常发现具有预测价值，但操作存在挑战

55.5%的患者阴道镜检查发现异常（最常见为醋白上皮）。异常阴道镜发现是CIN II+的独立预测因素（OR = 5.503）。然而，阴道镜检查的充分性（94.8%充分）、转化区是否可见（91.2%可见）以及转化区类型（以TZ3最常见，占52.5%）与CIN II+的检出均无显著关联。这凸显了在老年女性中，尽管阴道镜发现异常有重要意义，但其检查本身因解剖变化而存在局限性。

5. p16/Ki-67双染色显示极高敏感性

p16/Ki-67双染色检测在87.6%的患者中进行。结果显示，所有CIN II+病例（100%）的双染色结果均为阳性，而双染色阴性组中未发现CIN II+病变。这表明p16/Ki-67双染色在识别老年女性高危病变方面具有极高的潜力，尤其是在细胞学或阴道镜结果不明确时，可作为重要的分流工具。

结论与意义

本研究明确指出，在65岁及以上女性中，HPV阳性（特别是HPV 18型）、HPV持续感染、性活跃、阴道镜异常发现以及p16/Ki-67双染色阳性是CIN II+病变的显著预测因素。鉴于老年女性宫颈的解剖生理变化使传统筛查方法效能降低，研究者主张对该人群采取多模式、基于风险的筛查管理策略。这一策略应整合HPV基因分型进行风险分层，利用p16/Ki-67等生物标志物进行精准分流，并结合阴道镜等临床检查，从而在提高CIN II+病变检出率的同时，减少不必要的侵入性操作。该研究为优化老年女性宫颈癌筛查指南提供了重要的循证医学依据，强调了不应仅依据年龄而应基于个体风险因素来决定筛查策略的重要性。