揭开食管癌筛查的“黑箱”：基于人群研究界定真阴性结局与优化筛查间隔

《BMC Medicine》：Opening the black box: defining true-negative outcomes in esophageal cancer screening — a population-based study

本研究针对现行食管癌筛查中将非异型增生卢戈氏不染色病变（ND-LULs）与正常染色黏膜均视为“阴性”的缺陷，通过一项社区随机对照试验（RCT）及大规模人群队列随访10年数据，首次明确仅卢戈氏正常染色个体才是真正的筛查阴性人群（SDA风险仅为未筛查人群的36%），而ND-LULs患者2-3年后恶性进展风险显著升高（IRR=3.16）。研究提出基于染色状态的分层监测策略，为优化食管鳞癌（ESCC）筛查指南提供关键证据。

　　

食管癌是全球范围内高发的恶性肿瘤，其中中国更是食管鳞癌（ESCC）的重灾区。尽管内镜筛查已被证实能有效降低ESCC的死亡率，但筛查后的管理策略仍存在争议。目前，国内外指南通常将病理检查未发现异型增生的个体——包括非异型增生的卢戈氏不染色病变（ND-LULs）和卢戈氏正常染色的黏膜——统称为“筛查阴性”，并建议他们遵循相同的复查间隔（如5年或10年）。然而，越来越多的证据表明，ND-LULs本身可能已经携带了与ESCC相关的基因组变异，其恶性潜能远高于真正正常的黏膜。这种“一刀切”的阴性定义，是否会导致部分高危人群（ND-LULs携带者）被忽视，从而错过早期干预的机会？

为了回答这个问题，由刘梦菲、闫泽宇等研究人员领衔的团队，在《BMC Medicine》上发表了一项基于大规模社区随机对照试验（ESECC试验）的重要研究。他们利用长达10年的随访数据，旨在重新定义食管癌筛查中的“真阴性”人群，并为其制定科学合理的复查间隔。

主要研究方法概览

研究团队利用了ESECC试验（NCT01688908）的筛查组和未筛查对照组数据，并额外从当地新农合（NCMS）数据库中匹配了大规模人群对照。筛查组根据基线卢戈氏染色内镜（LCE）结果分为ND-LULs组（815人）和正常染色组（14,123人）。主要结局是随访期间发生食管严重不典型增生及以上病变（SDA）的情况。通过泊松回归计算发病率比（IRR），并采用累积发生率函数（CIF）和竞争风险模型比较组间差异。统计分析使用R软件完成。

研究结果

基线特征

ND-LULs组参与者平均年龄更大、男性比例更高、吸烟者更多，且更多有食管癌家族史，这表明该组本身可能就具有更高的基础风险。

ND-LULs患者SDA风险显著增高

经过中位7.77年的随访，ND-LULs组的SDA发病率高达370.79/10万人年，显著高于RCT对照组（81.03/10万人年）和其匹配的人群对照组（192.87/10万人年）。与RCT对照组相比，ND-LULs组发生SDA的风险增加了3.16倍（调整后IRR=3.16, 95% CI: 2.02-4.76）。

正常染色个体是真正的低风险人群

相比之下，正常染色组的SDA发病率仅为43.03/10万人年，显著低于RCT对照组（IRR=0.52）和其匹配的人群对照组（IRR=0.36）。这意味着，正常染色个体的SDA风险只有未筛查普通人群的三分之一左右。

风险随时间变化的趋势是关键

累积发病率曲线显示，ND-LULs组的SDA风险在筛查后2-3年开始显著超过对照组，并持续上升。而正常染色组的风险在整整10年内都维持在极低水平。

特异性验证

作为对照，非上消化道癌症（non-UGIC）的发病率在各组间无显著差异，排除了基线健康差异对结果的干扰。

结论与意义

本研究首次通过前瞻性大样本数据证实，食管癌筛查的“真阴性”人群应严格定义为卢戈氏染色内镜下黏膜完全正常染色的个体，而非简单地依据病理报告无 dysplasia。对于这部分真正的低风险人群，将复查间隔延长至10年是安全可行的。

相反，对于ND-LULs携带者，即便病理报告为“良性”，其恶性进展风险在2-3年后便会显著升高，因此需要更密切的监测（如2-3年复查一次）。

这项研究的意义在于，它推动了食管癌筛查策略从“病理一元论”向“病理-内镜表型整合”的精细化分层管理转变。它提醒临床医生，内镜下卢戈氏染色的表现本身就是一个强大的风险预测指标。未来，结合LULs的大小、范围等特征，有望构建更精准的风险预测模型，在保证筛查效果的同时，避免过度医疗，节约医疗资源。当然，卢戈氏碘液的不良反应仍是其临床应用的一个考量，该策略目前最适用于ESCC高发地区的有组织筛查项目。