人乳头瘤病毒感染与帕金森病风险关联：一项全国性队列研究揭示性别特异性影响

《BMC Medicine》：Risk of Parkinson’s disease after human papillomavirus infection: a nationwide cohort study

语 本研究针对HPV感染是否增加帕金森病（PD）风险这一未知问题，利用台湾健康保险数据库开展全国性队列分析。结果显示，HPV感染患者PD发病风险显著升高（HR=1.25），且男性风险更高（HR=1.48）。该研究首次揭示HPV可能是PD的新型环境风险因素，为神经退行性疾病机制研究与公共卫生干预提供新方向。

　　

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）作为全球增长最快的神经系统疾病，影响着超过850万人的健康。其典型病理特征包括黑质多巴胺能神经元丢失和α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集形成的路易体，而环境因素与遗传机制的交互作用一直是研究焦点。近年来，病毒感染与神经退行性疾病的关联逐渐被揭示，例如丙型肝炎病毒、疱疹病毒等均被证实可升高PD风险。然而，作为全球最普遍的性传播DNA病毒——人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus, HPV）是否参与PD发病，仍属科学空白。

台湾学者Hsu等人基于覆盖全人口的全民健康保险研究数据库（NHIRD），开展了一项时间跨度长达18年的全国性队列研究。研究纳入1996年至2013年间80,318名HPV感染患者，以1:4比例匹配无HPV感染人群，并设立急性呼吸道感染（ARI）对照组，通过考克斯比例风险模型分析PD发病风险。结果显示，HPV感染组PD发病率显著高于对照组（0.84‰ vs. 0.43‰），调整混杂因素后风险比（HR）达1.25。尤为重要的是，这种关联存在显著性别差异：男性HPV感染者PD风险升高48%（HR=1.48），而女性群体无统计学意义。敏感性分析排除早期病例或HPV相关癌症患者后，结论依然稳健。

研究方法核心要点

研究依托台湾全民健康保险数据库（NHIRD），采用国际疾病分类第九版（ICD-9-CM）编码识别HPV感染（078.1, 079.4）与PD（332.0）患者。通过精确匹配年龄、性别、共病等因素构建对照组，采用时间依赖性考克斯回归模型计算风险比，并利用排除观察期、排除入组时间偏倚等敏感性分析验证结果稳健性。

主要研究结果

1. 1.1.
   人群基线特征
   HPV感染组共80,318人，与非HPV对照组（n=322,952）及ARI对照组（n=80,318）在人口学变量上均衡，但Charlson合并症指数（CCI）评分较高（2.11±1.84），提示整体健康负担更重。
2. 2.2.
   PD风险关联分析
   HPV感染组PD发生率为0.84‰，显著高于非HPV对照组（0.43‰）与ARI对照组（0.45‰）。多变量调整后，HPV感染者PD风险增加25%（HR=1.25, 95%CI:1.13-1.39），相较于ARI对照组风险增加20%（HR=1.20, 95%CI:1.04-1.38）。
3. 3.3.
   性别分层分析
   男性HPV感染者PD风险显著升高（vs. 非HPV对照组：HR=1.48, 95%CI:1.28-1.71；vs. ARI对照组：HR=1.31, 95%CI:1.09-1.59），而女性群体无显著差异。
4. 4.4.
   敏感性分析验证
   排除诊断后1年、3年、5年内发病病例，或仅纳入2009年前确诊者，以及剔除HPV相关癌症患者后，风险关联依然存在，证实结果不受潜伏期偏倚或癌症混淆影响。

机制探讨与意义

本研究从流行病学角度首次建立HPV感染与PD的关联，并提出潜在生物学机制：HPV致癌蛋白E6可通过与E6相关蛋白（E6-AP）结合，抑制p53肿瘤 suppressor功能，同时干扰E6-AP对α-突触核蛋白的泛素化降解，促进神经毒性蛋白聚集。此外，HPV感染可诱发全身性炎症反应，促进白细胞介素-17（IL-17）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子释放，激活小胶质细胞并破坏血脑屏障，最终导致多巴胺能神经元死亡。

性别差异的可能解释包括雌激素的神经保护作用，如抑制α-突触核蛋白聚集、调节神经营养因子表达等。研究局限性在于缺乏HPV分型数据、遗传信息及生活方式的详细记录，但大规模队列设计与多重敏感性分析仍为结论提供强力支持。

此项发表于《BMC Medicine》的研究不仅拓展了神经退行性疾病的环境风险因素图谱，更提示HPV疫苗可能具有超越癌症预防的神经保护潜力。未来需进一步探索HPV中枢神经系统感染直接证据，并开展干预性研究验证抗病毒策略对PD的预防价值。