COVID-19感染后自发性缓解的肺泡蛋白沉积症：免疫调节机制个案探讨

《BMC Pulmonary Medicine》：Pulmonary alveolar proteinosis that improved after a COVID-19 infection: a case report

本刊推荐：研究人员针对肺泡蛋白沉积症（PAP）患者经COVID-19感染后病情改善的罕见现象，开展单中心病例追踪研究。通过长达7年的影像学与肺功能动态监测，发现SARS-CoV-2感染可能通过GM-CSF信号通路激活肺泡巨噬细胞功能，促使患者肺部"铺路石"征象完全消失，DLCO%pred从80.9%显著回升。该案例为Th1/Th2免疫平衡调控PAP病程提供了新视角。

　　

在呼吸系统罕见病领域，肺泡蛋白沉积症（Pulmonary Alveolar Proteinosis, PAP）因其独特的病理特征一直备受关注。这种由肺泡内异常表面活性物质累积导致的疾病，超过90%病例为自身免疫型（Autoimmune PAP, APAP），其特征是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF）抗体介导的巨噬细胞功能障碍。尽管全肺灌洗（Whole-Lung Lavage, WLL）和GM-CSF吸入疗法已成为标准方案，但仍有部分患者治疗反应不佳，且疾病进展存在高度异质性。更令人困惑的是，约17-25%病例可能出现自发缓解，但其机制至今未明。

2023年初，北京大学第一医院呼吸与危重症医学科团队在《BMC Pulmonary Medicine》报告了一例颇具启示意义的临床案例：一名对GM-CSF吸入治疗无应答的PAP患者，在感染COVID-19后竟出现疾病逆转。该54岁女性患者自2017年确诊后，尽管接受规范治疗，胸部CT仍显示病变持续进展，肺弥散功能（DL_CO）从111.5%pred下降至80.9%pred。转折点发生在2023年2月感染奥密克戎变异株后——无需抗病毒治疗，2个月后复查CT显示肺部弥漫性"铺路石"征象显著吸收，1年后病灶完全消失，肺功能指标同步改善。这种与感染事件明确相关的病情转归，为探索免疫调节与PAP病程的关联提供了珍贵线索。

研究方法概要

研究团队通过系列支气管镜检查获取经支气管肺活检标本，采用PAS和PAS-D特殊染色进行病理诊断；采用高分辨率CT（HRCT）进行长达7年的影像学动态监测；通过肺功能仪定期检测用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气容积（FEV₁）及肺弥散量（DL_CO）等参数；同时追踪外周血嗜酸粒细胞比例和血清总IgE水平变化评估免疫状态。

病例特征与诊疗历程

患者初诊时HRCT呈现典型双肺胸膜下斑片状磨玻璃影伴小叶间隔增厚，符合PAP影像学特征。随诊4年间病灶持续扩大，但在COVID-19感染后出现戏剧性逆转：2023年4月（感染后2个月）CT显示肺部阴影显著吸收，2024年3月复查确认病灶完全消散。这种影像学改变与肺功能改善同步，DL_CO%pred回升尤为显著。

病理诊断依据

经支气管肺活检显示肺泡结构基本保留，肺泡腔内可见均质粉染物质，PAS与PAS-D染色阳性，这是PAP的特征性病理表现。虽然医院条件限制未进行GM-CSF抗体检测，但结合临床与病理表现，高度支持APAP诊断。

肺功能动态变化

肺功能数据显示感染前4年呈进行性下降趋势，FVC%pred从117.1%降至112.8%，DL_CO%pred从111.5%降至80.9%。感染后所有参数明显改善，提示气体交换功能恢复。

免疫指标异常波动

值得注意的是，患者合并过敏性鼻炎且外周血嗜酸粒细胞比例在感染后从7.7%骤升至29.6%，血清总IgE从1252 kU/L升至1785 kU/L，过敏症状同步加重。这种Th2免疫应答增强与PAP改善并存的现象，提示SARS-CoV-2可能通过重塑Th1/Th2平衡影响疾病进程。

机制探讨与文献比较

研究团队梳理既往文献发现，本例是全球第5例感染后PAP缓解的报道，也是首例详细记录免疫指标动态变化的COVID-19相关案例。与日本报道的细菌性肺炎、疱疹性脑炎等感染后缓解病例不同，本案例未接受抗病毒治疗，更纯粹体现病毒本身的免疫调节作用。现有证据表明SARS-CoV-2可激活GM-CSF信号通路，促进肺泡巨噬细胞清除表面活性物质的能力恢复。而Th1应答优势可能增强巨噬细胞功能，Th2偏移则解释过敏指标恶化，这种免疫"跷跷板"效应为理解感染与自身免疫疾病互动提供新范式。

临床意义与展望

该案例揭示呼吸道病毒感染可能通过免疫重编程作用改变PAP自然病程，为开发新型免疫调节疗法提供思路。尤其对GM-CSF治疗无应答患者，靶向巨噬细胞激活途径或许成为潜在干预策略。然而，这种改善作用的持久性及不同病毒株效应的差异性仍需长期随访验证。随着对SARS-CoV-2免疫机制认识的深化，未来或可从中提炼出精准调控肺泡巨噬细胞功能的治疗策略，为罕见肺病治疗开辟新途径。