RTEL1新发无义变异导致家族性肺纤维化的临床与遗传学特征分析

《BMC Pulmonary Medicine》：A novel RTEL1 nonsense variant in a case of familial pulmonary fibrosis: clinical description and genetic implications

本研究报道了一例携带RTEL1基因新发无义变异（c.2962 C>T; p.Gln988Ter）的家族性肺纤维化病例，通过全外显子测序技术鉴定出该可能致病性变异，拓展了RTEL1相关间质性肺疾病的突变谱系，强调了基因检测在家族性肺纤维化诊疗中的重要价值。

　　

在呼吸系统疾病领域，特发性肺纤维化（IPF）作为一种慢性进展性间质性肺炎，始终是临床治疗的难点。该病以进行性呼吸困难、持续性咳嗽为特征，患者生活质量严重受损，预后极不乐观。值得关注的是，约10%的IPF病例存在家族聚集现象，提示遗传因素在疾病发生中扮演重要角色。近年来研究发现，端粒相关基因（TRG）突变是家族性肺纤维化（FPF）的重要遗传基础，其中调节端粒延伸解旋酶1（RTEL1）基因突变约占FPF病例的5-10%。然而，RTEL1基因突变的临床表现存在显著异质性，且新发致病性变异的报道仍较为有限。

在此背景下，研究团队在《BMC Pulmonary Medicine》发表了题为《A novel RTEL1 nonsense variant in a case of familial pulmonary fibrosis: clinical description and genetic implications》的病例报告，详细描述了一例携带RTEL1新发无义变异的家族性肺纤维化病例的临床特征与遗传学发现。

研究团队采用的关键技术方法包括：全外显子测序（WES）技术对端粒相关基因及其他纤维化性间质性肺疾病相关基因进行筛选，测序质量参数为中等覆盖度最小100X，覆盖度>10X最小98%，参考基因组为Hg38；ACMG指南用于变异致病性分类；Sanger测序用于验证WES结果；高分辨率计算机断层扫描（HRCT）用于肺部病变评估；肺功能检测包括肺总量（TLC）、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气容积（FEV₁）及一氧化碳弥散量（DLCO）等指标。

病例临床表现

患者为72岁女性，有吸烟史，因胸部HRCT发现基底段间质性异常就诊。既往有20岁时支气管肺炎和23岁时肺结核病史。体格检查发现双侧基底velcro样啰音。肺功能检查显示TLC 87%预计值，FVC 96%预计值，FEV₁ 94%预计值，DLCO轻度下降至71%预计值。胸部HRCT显示胸膜顶增厚及下叶轻度蜂窝样改变，左侧为著。

家族史与遗传学分析

家族谱系显示先证者的两位兄弟、一位姐妹和一位侄子均患有肺纤维化，且多名家庭成员存在早发白发。经多学科讨论（MDD）诊断为早期IPF（属于FPF）。基因检测发现RTEL1基因杂合无义变异NM_001283009.2:c.2962 C>T;p.(Gln988Ter)，该变异导致第988位谷氨酰胺变为终止密码子，可能引起无义介导的mRNA降解或截短蛋白产生。该变异在主要人群数据库（gnomAD、ClinVar、dbSNP）中均未见报道，根据ACMG指南分类为"可能致病性"（4类）。

治疗与随访

患者初始拒绝抗纤维化治疗，一年后HRCT显示蜂窝样改变轻度进展，遂开始吡非尼酮治疗，耐受良好。五年随访期间，肺功能指标保持稳定，但HRCT显示纤维化病变持续进展。

研究结论与意义

本研究首次报道了RTEL1基因c.2962 C>T无义变异与家族性肺纤维化的关联，拓展了RTEL1相关间质性肺疾病的突变谱系。研究表明RTEL1突变可表现为相对单纯的肺部表型，而缺乏典型的血液学或肝脏等肺外表现，这与TERT或TERC突变携带者的临床表现有所不同。RTEL1编码的DNA解旋酶在肺泡上皮细胞和巨噬细胞中高表达，其功能缺失可能导致上皮细胞功能障碍，从而驱动肺纤维化进程。

该病例强调了基因检测在家族性肺纤维化诊疗中的重要性：一方面有助于明确病因诊断，另一方面对治疗策略选择具有指导意义。携带端粒相关基因突变的患者使用免疫抑制剂时骨髓抑制风险增高，且肺移植后血液学并发症风险增加。因此，对具有家族史或早发白发等提示性特征的间质性肺疾病患者，建议进行端粒相关基因的遗传学筛查。

未来需要通过家系共分离分析和端粒长度检测等功能实验进一步验证该变异的致病性，并深入探索RTEL1突变导致肺纤维化的具体分子机制，为开发靶向治疗策略提供理论基础。