GLP-1受体激动剂在管理癌症治疗相关的心脏功能障碍中的作用

《Stroke: Vascular and Interventional Neurology》：Role of GLP‐1 Receptor Agonists in Managing Cancer Therapy–Related Cardiac Dysfunction

癌症治疗相关心脏功能障碍患者使用GLP-1受体激动剂可显著降低1年总死亡率（HR 0.57）、心衰加重（HR 0.69）和住院率（HR 0.83），但心律失常改善不显著。研究通过倾向得分匹配对837对数据进行比较分析，提示GLP-1 RAs可能具有心脏保护作用。

　　癌症治疗手段的迅速发展使得越来越多的新型药物被引入临床，但与此同时，癌症治疗相关心脏功能障碍（CTRCD）的发病率也在上升。这种心脏功能障碍通常由新药和传统药物引起，特别是那些具有心脏毒性作用的抗肿瘤药物。CTRCD指的是由于癌症治疗导致左心室射血分数下降超过10%或低于53%的状况，影响了大约10%到19%的接受传统疗法的患者。相较于原发性心肌病，由化疗引发的心力衰竭具有更高的死亡风险，且随时间推移，心血管并发症导致的死亡率可能超过癌症复发的风险。

近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）最初被开发用于2型糖尿病（T2D）的血糖控制，但其心血管益处逐渐被发现。多项随机对照试验表明，GLP-1 RAs在T2D患者中可以改善心血管结局，使其在管理同时患有心血管疾病患者的治疗中占据重要地位。动物模型进一步揭示了GLP-1 RAs可能在抗肿瘤治疗中具有心脏保护作用，这主要归因于其抗氧化、抗炎以及改善心脏生物标志物和功能的机制。然而，大多数评估GLP-1 RAs心血管益处的临床试验排除了正在接受癌症治疗的患者，因此，其在CTRCD中的潜在作用尚未在临床环境中得到充分研究。本研究旨在探讨GLP-1 RAs对CTRCD患者心血管结局的影响。

本研究采用回顾性队列研究设计，基于TriNetX全球联邦健康研究网络进行分析。TriNetX是一个汇集了约1.34亿患者的电子病历数据平台，涵盖了诊断、手术、药物、实验室结果和基因组数据等信息。由于TriNetX提供的是去标识化的统计数据和汇总计数，而非个体层面的健康信息，因此不需要研究伦理审查委员会的批准。研究纳入了18岁以上、接受过具有心脏毒性的抗肿瘤治疗并随后发展为CTRCD的患者，时间范围从2012年1月到2023年1月。患者被分为两组：一组接受GLP-1 RA治疗，另一组未接受该治疗。通过倾向评分匹配（PSM）方法，基于人口统计学特征、合并症和同时使用的药物，进行1:1匹配，最终获得837名匹配患者。研究评估了1年随访期内的多种结局指标。

研究结果显示，在接受指南推荐的心力衰竭治疗的CTRCD患者中，使用GLP-1 RA与显著降低全因死亡率、急性心力衰竭加重和全因住院率相关。具体而言，GLP-1 RA治疗组的全因死亡率为8.4%，而未治疗组为14.3%（风险比[HR]为0.57，95%置信区间[CI]为0.43-0.77，P<0.001）。心力衰竭加重的发生率在GLP-1 RA组为17.9%，而在未治疗组为24.7%（HR为0.69，CI为0.56-0.85，P<0.001）。全因住院率在GLP-1 RA组为43.1%，在未治疗组为48.7%（HR为0.83，CI为0.72-0.95，P=0.009）。尽管观察到心房颤动/扑动和室性心动过速的发生率有所下降，但这些结果在统计学上并不显著。

研究的临床意义在于，这是首次在CTRCD患者中评估GLP-1 RAs对心血管结局的潜在益处。研究结果表明，在接受标准心力衰竭治疗的患者中，GLP-1 RA的添加与显著降低1年全因死亡率和心力衰竭加重及住院率有关。这一发现对于改善CTRCD患者的管理策略具有重要意义，提示GLP-1 RAs可能作为心力衰竭治疗的辅助药物。然而，由于研究的回顾性设计，其结论仍需谨慎对待，可能受到未测量的混杂因素影响。

GLP-1 RAs的心脏保护机制提供了生物学上的合理性。除了降血糖作用外，GLP-1 RAs还通过多种途径对心脏和血管产生益处。在心肌细胞中，GLP-1 RA激活可以增强抗氧化防御，保护线粒体完整性。在实验模型中，GLP-1 RA治疗能够减轻化疗药物（如多柔比星）引起的心脏毒性，通过减少活性氧物种和改善线粒体功能，从而减少细胞死亡。此外，GLP-1 RAs可以调节导致心脏损伤的炎症通路，降低核因子κ-轻链增强子B细胞（NF-κB）和炎症细胞因子的表达，减少心肌炎症和凋亡。例如，利拉鲁肽能够通过抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶/核因子κ-轻链增强子B细胞信号通路，减轻心脏药物（如吉非替尼）引发的炎症损伤。类似地，在甲氨蝶呤诱导的心脏功能障碍的动物模型中，利拉鲁肽显示出抑制炎症介质和心肌细胞凋亡，同时增强心脏保护性生长因子，从而保护心脏功能。

GLP-1 RAs还对内皮细胞产生积极影响，这对于心力衰竭和癌症治疗相关的心脏损伤尤为重要。通过激活内皮细胞上的GLP-1受体，这些药物能够增加一氧化氮的生物利用度，从而改善血管舒张和组织灌注。此外，GLP-1 RAs可以降低内皮细胞中粘附分子（如血管细胞粘附分子1）的表达，减少炎症标志物，从而缓解微血管功能障碍，减轻心肌损伤。增强的血管生成也被报道为GLP-1 RA治疗的一个特性，表明这些药物可能有助于受损心脏组织的修复。

尽管GLP-1 RAs在管理T2D和心力衰竭方面已被广泛认可，但它们并非没有副作用。短暂的恶心和呕吐是最常见的不良反应，而更严重的担忧包括胰腺炎、胰腺癌和甲状腺癌。然而，目前尚无确凿证据支持这些药物与这些恶性肿瘤之间的关联。由于本研究中这些恶性肿瘤患者数量极少，因此无法对它们的潜在益处进行评估。本研究结果表明，GLP-1 RAs可能是接受心脏毒性癌症治疗患者的有希望的辅助治疗药物，值得在前瞻性研究中进一步探索。

尽管研究结果积极，但本研究仍存在一些局限性。首先，回顾性设计可能导致存在“不朽时间偏差”，即GLP-1 RA治疗组的患者必须存活足够长的时间才能被纳入研究，这意味着他们在接受治疗前有一段“不朽”期，无法经历研究中关注的结局。此外，研究未能可靠提取每位患者所接受的具体化疗药物或累积剂量，这限制了对GLP-1 RAs与不同抗癌药物之间相互作用的分析。由于样本量的限制，无法进行亚组分析，因此可能无法捕捉到不同的治疗方案对风险的异质性影响。另一个局限是肥胖悖论的潜在影响，即较高的体重指数可能与更好的结局相关，而GLP-1 RAs促进体重减轻，这可能干扰观察到的益处。尽管研究尝试通过倾向评分匹配控制这一因素，但仍然存在一定的混杂风险。

此外，研究中可能存在选择偏倚，因为接受GLP-1 RA治疗的患者可能具有更好的整体健康状况、营养和运动习惯，或者接受更密切的监测，这些因素可能独立改善结局。因此，研究结果可能更多地反映了GLP-1 RAs在糖尿病和慢性肾病等合并症患者中的已知益处，而非CTRCD患者群体中的特定优势。这提示我们，GLP-1 RAs作为CTRCD辅助治疗的潜力可能更多体现在患有糖尿病心肌病或慢性肾病的患者中，而非所有CTRCD患者。因此，未来的研究需要进一步探索GLP-1 RAs在无这些合并症的CTRCD患者中的作用。

综上所述，尽管本研究提示GLP-1 RAs在CTRCD患者中可能具有心脏保护作用，但其结论仍需谨慎对待。研究结果应被视为假设生成的初步证据，需要通过严谨的前瞻性随机对照试验来验证其在CTRCD患者中的心脏保护效果，并确认其在不同患者群体中的安全性和有效性。尽管存在一定的局限性，但本研究为GLP-1 RAs在心血管肿瘤学中的应用提供了重要的第一步，显示出将代谢疗法如GLP-1 RAs纳入CTRCD管理的潜力。未来的研究应继续探索这一领域，以进一步确认GLP-1 RAs在这一特殊患者群体中的确切作用。