Steap4通过Fe2+、活性氧（ROS）和C/EBPβ信号通路介导的铁死亡以及衰老的骨髓间充质干细胞（BMSCs）中的脂肪生成，促进老年性骨质疏松症的发生

《Advanced Science》：Steap4 Promotes Senile Osteoporosis via Fe2+-ROS/C/EBPβ Feedback-Driven Ferroptosis and Adipogenesis in Senescent BMSCs

衰老骨髓间充质干细胞（BMSCs）中Steap4/C/EBPβ轴通过促进Fe2?积累和氧化应激诱导铁死亡及脂肪生成，导致骨质疏松。敲低Steap4或C/EBPβ可抑制铁死亡、减少脂肪生成并恢复骨再生能力。DFO（去铁胺）通过降低Fe2?和ROS水平有效缓解骨质疏松。本研究揭示了Steap4/C/EBPβ铁代谢-氧化应激-骨脂肪生成的调控机制，为骨质疏松治疗提供新靶点。

　　骨质疏松症（Osteoporosis）是一种与年龄相关的系统性骨骼疾病，其主要特征是骨量减少、骨微结构破坏以及骨折风险增加。随着全球人口老龄化趋势的加剧，骨质疏松症及其相关骨折的发生率显著上升，给社会带来了沉重的经济和健康负担。该研究聚焦于一种特殊的骨质疏松类型——老年性骨质疏松症（Senile Osteoporosis, SOP），探讨其发生机制，并特别关注骨髓间充质干细胞（Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells, BMSCs）在这一过程中的作用。研究发现，衰老的BMSCs对铁死亡（Ferroptosis）表现出更高的敏感性，而铁死亡是一种与铁依赖性氧化应激相关的程序性细胞死亡形式，其特点是脂质过氧化物的过度积累，最终导致细胞功能受损和死亡。

铁死亡与BMSCs的衰老密切相关，而Steap4蛋白在这一过程中发挥了关键作用。Steap4是一种NADPH依赖性金属还原酶，其主要功能是将Fe3?还原为Fe2?，从而影响细胞内的铁离子平衡。研究发现，Steap4在衰老的BMSCs中表达显著增加，这种表达增强不仅促进了细胞内Fe2?的积累，还导致了活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）水平的上升，进一步加剧了氧化应激反应。ROS的积累又通过C/EBPβ（CCAAT/增强子结合蛋白β）的激活，增强了Steap4的表达，形成了一个正反馈环路：Steap4/Fe2?-ROS/C/EBPβ。这一正反馈环路不仅加速了BMSCs的铁死亡，还促进了它们向脂肪细胞的分化，从而削弱了其向成骨细胞的分化能力，最终导致骨质疏松的发生。

为了验证这一机制，研究者通过一系列实验手段对Steap4和C/EBPβ的作用进行了深入探讨。在体外实验中，通过siRNA技术降低Steap4的表达，发现这不仅显著减少了Fe2?的积累和ROS的生成，还降低了BMSCs的衰老标记物，如p16、p21和p53的表达水平，同时恢复了其成骨能力。进一步的实验还表明，Steap4的减少能够有效抑制BMSCs向脂肪细胞的分化，这与铁死亡相关蛋白如GPX4、FTL和FTH1的表达水平增加密切相关。而在体内实验中，使用去铁胺（Deferoxamine, DFO）处理衰老小鼠，发现DFO能够有效减少BMSCs中的Fe2?沉积，缓解铁死亡，同时改善骨组织结构，提高骨密度，从而缓解老年性骨质疏松症的症状。

值得注意的是，研究还发现，Steap4在骨髓中的表达不仅影响了BMSCs的铁死亡和脂肪化，还通过调控细胞内的铁离子和ROS水平，影响了细胞的衰老进程。Steap4的表达增强会诱导细胞内的铁离子积累，进而引发氧化应激反应，促进细胞衰老。这种机制与衰老小鼠骨髓中观察到的脂肪细胞增多现象密切相关，表明Steap4在骨质疏松症的发病过程中可能同时影响了细胞的代谢状态和分化能力。

此外，研究还揭示了Steap4与C/EBPβ之间的调控关系。通过ChIP-qPCR实验，研究者发现C/EBPβ能够结合到Steap4的启动子区域，从而激活其表达。这一发现进一步支持了Steap4和C/EBPβ之间的正反馈机制，表明两者在调控BMSCs的衰老和铁死亡过程中形成了一种协同作用。C/EBPβ不仅是Steap4表达的调控因子，还参与了BMSCs向脂肪细胞的分化过程。通过抑制C/EBPβ的表达，研究者观察到BMSCs的脂肪化过程受到显著抑制，而其成骨能力则得到一定程度的恢复。这提示我们，Steap4/C/EBPβ轴可能是一个重要的调控靶点，用于干预衰老相关的骨质疏松症。

在临床意义方面，这一研究为老年性骨质疏松症的治疗提供了新的思路。传统的治疗手段主要集中在补钙、增加维生素D摄入以及使用双膦酸盐类药物等，但这些方法在某些情况下效果有限。而Steap4和C/EBPβ作为调控铁死亡和细胞衰老的关键因子，其靶向调控可能为开发新的治疗策略提供依据。例如，DFO作为一种铁螯合剂，不仅能够减少BMSCs中的铁沉积，还能够缓解铁死亡和脂肪化过程，从而改善骨组织的健康状态。这表明，DFO可能成为一种具有潜力的治疗药物，尤其在针对老年性骨质疏松症的干预中。

然而，该研究也存在一些局限性。首先，研究主要依赖于体外和小鼠模型，缺乏人类临床数据的支持。因此，未来的研究需要进一步在人体中验证Steap4/C/EBPβ轴在骨质疏松症中的作用。其次，研究尚未全面探讨Steap4对铜离子平衡的调控作用，这一方面也值得进一步深入研究。此外，Steap4在骨髓微环境中可能通过分泌信号分子影响其他细胞的行为，如促进成骨细胞的分化或抑制成骨细胞的活性，这可能与骨质疏松症的复杂发病机制相关。因此，未来的研究可以进一步探讨Steap4在骨质疏松症中的多靶点作用，以及其与衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）之间的关系。

总的来说，该研究揭示了Steap4在老年性骨质疏松症中的重要作用。Steap4通过促进Fe2?积累和ROS生成，形成一个正反馈环路，加速BMSCs的铁死亡和脂肪化，从而削弱其成骨能力。而通过降低Steap4的表达或使用DFO等铁螯合剂进行干预，能够有效缓解这一过程，为治疗老年性骨质疏松症提供了新的方向。未来的研究可以进一步结合临床数据，探索这一机制在人类中的适用性，并开发更加精准的治疗策略。此外，研究还提示了Steap4/C/EBPβ轴在衰老相关疾病的潜在作用，为理解衰老与慢性疾病之间的关系提供了新的视角。