分泌性乳腺癌：29例患者的形态学和分子异质性及其侵袭性潜能的指标

《The Journal of Pathology: Clinical Research》：Secretory breast carcinoma: morphologic and molecular heterogeneity with indicators of aggressive potential in a cohort of 29 cases

分泌性乳腺癌（SBC）临床病理特征及分子机制研究。回顾分析2014-2024年确诊的29例SBC，主要病理特征为微囊性（41.4%）和管状（41.4%）结构，核分级1级占87.9%，1例肺转移病例显示高核分级、 brisk mitoses（6/10 HPF）及坏死。所有病例均表达S100和pan-TRK，17例FISH检测显示14例ETV6-NTRK3融合，3例NTRK3易位。RNA测序确认1例转移患者ETV6-NTRK3融合，DNA测序发现4种VUS。所有患者手术切除，14例辅以化疗，随访显示1例转移存活，其余28例无复发生存。研究强调SBC需结合形态学、免疫组化及分子检测（

　　秘密性乳腺癌（Secretory Breast Carcinoma, SBC）是一种罕见的乳腺浸润性癌亚型，其主要特征是ETV6-NTRK3基因重排。尽管这种肿瘤在临床表现和病理特征上具有一定的独特性，但其临床病理谱和潜在的侵袭性行为仍然存在一定的不确定性。本研究回顾性分析了2014年至2024年间在郑州大学第一附属医院病理科确诊的29例SBC病例，旨在进一步了解其临床表现、免疫表型及分子特征，并探讨可能的预后因素，以期为病理诊断和临床管理提供更精确的依据。

从研究结果来看，29例患者中，28例为女性，1例为男性，年龄跨度较大，从12岁到63岁，平均年龄为42岁，中位数为44岁。这表明SBC虽然最初被描述为儿童和青少年中的疾病，但其实际发生年龄范围更广，甚至包括成年人及男性。大多数肿瘤表现为疼痛性或无症状的乳腺肿块，少数是在影像学检查中偶然发现。在病理分布上，肿瘤主要位于乳腺实质内，仅有一例出现在腋窝的副乳腺组织中，这提示SBC也可能出现在非典型乳腺组织区域。

从组织学角度来看，SBC的典型表现包括微囊性结构和管状结构，偶尔可见实体型或乳头状结构。大多数病例的细胞核分级为1级，且细胞分裂活动较少，每高倍视野（HPF）中仅见0至1个分裂象。然而，唯一出现远处转移的病例（病例11）表现出更高的细胞核分级（2–3级）、显著的细胞学异型性以及每高倍视野中6个分裂象，同时伴有多灶性坏死。这一发现提示，某些病例可能具有更强的侵袭性特征，如实体性生长模式、高分裂活性和坏死，可能与更差的预后相关。此外，许多病例中可见原位癌（CIS）成分，通过p63免疫组化染色可识别其边缘的肌上皮细胞，而缺乏肌上皮细胞的区域则表明为浸润性成分。

免疫组化结果显示，所有病例均表现为S100和pan-TRK的弥漫性阳性表达，这为SBC的诊断提供了重要的依据。S100蛋白的阳性表达在SBC中具有高度特异性，而pan-TRK阳性则进一步支持了该肿瘤的分子特征。值得注意的是，尽管大多数SBC病例为三阴性（ER?/PR?/HER2?），但有16例（约55%）显示出ER和/或PR的弱到中等程度阳性（2–30%的肿瘤细胞）。所有病例均未表现出HER2的高表达或扩增，仅约三分之一病例为HER2低表达（1+）。Ki-67的增殖指数较低，范围为3%至20%，平均为7%，这与SBC通常的惰性生长特性一致。

在分子水平上，所有病例均存在ETV6-NTRK3基因重排，其中17例通过荧光原位杂交（FISH）检测，全部呈阳性，包括14例ETV6-NTRK3双融合和3例NTRK3断裂信号。ETV6-NTRK3融合基因被认为是SBC的标志性改变，其导致的融合蛋白能够持续激活Ras-MAPK和PI3K-AKT信号通路，从而促进肿瘤发生。此外，病例11（出现远处转移的唯一病例）通过RNA测序确认了经典的ETV6-NTRK3融合转录本，同时在靶向DNA测序中发现了几种具有不确定临床意义的变异（VUS），包括RANBP2（p.S1843R）、NUP107（p.K382Q）、NCOR1（p.A1947V）以及PREX2（p.G606G）。这些变异的生物学和临床意义尚不明确，但它们的共存提示可能在某些情况下，额外的基因改变可能影响肿瘤的侵袭性。

在治疗方面，所有患者均接受了手术治疗，包括保乳手术、简单乳房切除术（伴有前哨淋巴结活检）以及改良根治性乳房切除术，具体选择依据肿瘤大小和临床评估。有14例患者接受了辅助化疗，但化疗对SBC的疗效尚不明确，尤其是在出现远处转移的病例中，即使接受了辅助化疗，也出现了肺部转移并最终在88个月的随访中仍存活但疾病复发。其余28例患者在初始诊断时未出现淋巴结转移，且在随访期间未出现复发或远处转移，均存活。这一结果提示，虽然大多数SBC患者预后良好，但个别病例可能具有更强的侵袭性，需要更加密切的随访。

从讨论部分来看，SBC的诊断和管理需要结合多种方法。尽管其典型的微囊性结构和S100、pan-TRK的弥漫性表达是重要的诊断依据，但其临床表现和组织学特征可能存在较大变异。因此，在诊断过程中，应综合考虑形态学、免疫组化以及分子检测结果。此外，SBC的分子特征也提示，除了ETV6-NTRK3重排外，其他基因变异可能在某些情况下影响肿瘤的生物学行为，但其具体作用仍需进一步研究。随着NTRK抑制剂（如larotrectinib和entrectinib）的获批，ETV6-NTRK3重排不仅作为诊断标志，也为晚期或难治性病例提供了潜在的治疗靶点。

在鉴别诊断方面，SBC需要与多种形态学相似的病变进行区分，包括分泌性乳腺癌、腺样囊性癌、乳头状病变以及乳汁腺瘤等。其中，微囊性结构、嗜酸性胞浆和分泌物可能与分泌性癌相似，而乳头状结构可能被误认为乳头状肿瘤。因此，在日常诊断中，准确的鉴别需要结合免疫组化和必要的分子检测。同时，SBC的纤维化间质有时会被误认为纤维腺瘤，这提示在诊断过程中需特别注意这一鉴别点，以避免误诊。

总体而言，SBC通常表现为惰性病程，预后良好，但个别病例可能表现出更强的侵袭性。因此，对于这类肿瘤的诊断和治疗，应结合形态学、免疫表型和分子检测等多方面信息。特别是对于具有实体性生长模式、高分裂活性、细胞学异型性及坏死的病例，需特别关注其可能的临床进展。此外，随着分子检测技术的发展，ETV6-NTRK3重排的检测不仅有助于确诊，也为部分晚期或难治性病例提供了新的治疗方向。未来的研究应进一步探讨SBC的分子异质性，以及可能影响其生物学行为的其他基因改变，从而为个体化治疗提供更坚实的依据。