氧氟沙星和左氧氟沙星的外消旋及手性固态形式的压力诱导相变行为和压缩性

《CrystEngComm》：Pressure-induced phase behaviour and compressibility of the racemic and chiral solid forms, ofloxacin and levofloxacin

高压下氟喹诺酮类药物晶型转变及压缩性研究。通过单晶与粉末X射线衍射分析O、Lγ、LH在1.14-5.1 GPa压力下的相变行为，发现Lγ在1.14 GPa发生低对称性相变，LH的相变受传压介质中水分含量显著影响，而O在4.65 GPa以上出现结构扰动。研究揭示了分子堆积方式（π-π作用为主）、溶剂效应及晶型异构对压缩性的影响，为固体制剂工艺优化提供理论依据。

　　在现代制药工业中，固体形态（polymorphism）是一个至关重要的研究领域。药物分子的多种固体形态可能表现出不同的物理化学性质，如溶解性、稳定性、硬度等，这些性质不仅影响药物的加工和制造过程，还可能对药物在体内的释放行为和生物利用度产生深远影响。因此，了解药物在不同条件下的固体形态变化，尤其是高压环境下的行为，对于优化药物配方设计、提升加工效率以及确保药物产品的稳定性具有重要意义。

本研究聚焦于氟喹诺酮类抗生素——氧氟沙星（ofloxacin，记作 O）和左氧氟沙星（levofloxacin，分别以 L 表示其纯对映体形式，以及 LH 表示其半水合物形式——在高压下的晶体结构变化。这些化合物的固态形式在药物开发和生产过程中具有广泛的应用，但它们的高压行为却鲜有系统研究。研究通过单晶和粉末X射线衍射技术，结合金刚石压砧（DAC）和蓝宝石毛细管压力细胞（SCC）等高压实验装置，揭示了这些药物在不同压力条件下的结构响应和可能的相变现象。

研究结果表明，这三种化合物在高压下表现出显著的可压缩性和软性，这主要归因于其分子间以范德华力为主的非极性相互作用。范德华力在这些化合物的分子排列中占据主导地位，使得它们在受到外部压力时能够发生结构重排，而氢键等强相互作用则相对较弱。这种特性意味着这些化合物在高压下可能更容易发生相变，而不是维持原有的结构状态。

对于 Lγ，即左氧氟沙星的 γ 形态，其相变压力相对较低，仅为约 1.14 GPa。这表明该形态在较低压力下就可能发生变化，而这种变化可能与分子间相互作用的不稳定性有关。相比之下，LH，即左氧氟沙星的半水合物形式，在惰性介质下可以稳定至约 5.1 GPa，但在某些含水介质中，它可能会在更高的压力下发生相变，甚至形成未知的相态。这说明 LH 的稳定性高度依赖于压力传递介质中的水分含量，这种现象为理解药物在不同加工条件下的行为提供了重要线索。

在 O 的研究中，观察到在 4.65 GPa 以上的甲醇-乙醇混合介质中，其粉末衍射图谱出现了新的峰，暗示可能存在一种相变。然而，单晶数据并未确认这一变化，这可能与晶体尺寸或实验条件有关。值得注意的是，当在无介质的压缩条件下，O 的结构仍然保持结晶状态，说明其相变更可能与介质中的溶剂效应相关，而非单纯的体积变化。

通过分析不同固体形态在高压下的结构变化，研究揭示了立体化学、水合状态以及外部压力之间复杂的相互作用。例如，在 LH 中，水分子可能在某些情况下起到稳定结构的作用，而这种稳定作用在不同介质中表现不同。而在 O 中，分子间的π-π相互作用虽然较强，但在高压下可能因分子排列的变化而变得不稳定，从而导致结构的微小调整或相变。

此外，研究还发现，在高压下，这些化合物的结构变化可能受到多种因素的影响，包括压缩方式、介质的组成、以及粒子的大小。例如，在使用甲醇-乙醇混合介质时，LH 的结构表现出对水分的敏感性，而在使用石油醚时，其结构则相对稳定。这种差异提示我们，在设计药物加工工艺时，必须充分考虑压力传递介质的选择及其对药物分子结构的影响。

对于 Lγ 和 O，它们的结构变化主要体现在分子间的相互作用模式上。在 Lγ 中，分子间的堆叠相互作用较为弱，且在压力作用下，其分子间的距离发生显著变化，这可能导致其结构的重新排列。而在 O 中，尽管其分子间的相互作用较为稳定，但在较高压力下，其相变可能涉及分子排列的改变，从而影响整体的结构稳定性。

本研究的发现不仅有助于理解氟喹诺酮类抗生素在高压下的行为，也为制药行业在选择合适的固体形态和优化加工条件提供了理论依据。通过深入分析这些化合物在不同压力条件下的结构响应，可以为药物的配方设计、加工过程控制以及长期储存稳定性评估提供重要参考。例如，研究显示，某些药物在特定压力下可能经历从一种晶体形态向另一种形态的转变，这种转变可能影响药物的物理性能和生物活性，因此在制药过程中需要谨慎控制这些条件。

总的来说，这项研究强调了在药物开发中对高压行为的重视。通过结合不同的实验方法，研究人员能够全面评估这些化合物在高压下的结构变化，揭示其在不同条件下的机械稳定性和相变倾向。这些结果不仅为药物固体形态的科学理解提供了新的视角，也为制药行业在实际应用中优化加工条件、提高产品质量和确保药物安全提供了支持。未来的研究可以进一步探索这些相变的机制，以及它们在不同药物体系中的普遍性，从而为药物设计和生产提供更深入的理论指导。