在药物共晶体中寻找新的多形体：以呋塞米-乙苯酰胺为例

《CrystEngComm》：Seeking new polymorphs in pharmaceutical cocrystals: focus on furosemide–ethenzamide

双组分材料FUR-ETZ中发现了新型同晶多形体II，通过动力学结晶方法（溶剂快速蒸发和机械研磨）制备。X射线衍射和计算化学分析表明，II与已知形态I存在形态转换，其晶体结构通过层间非晶格位移实现，但热力学稳定性相近（PBC计算显示能量差仅0.2 kcal/mol）。红外光谱显示II具有新的氢键模式，导致其水溶性（pH6.8时1.078 mg/mL）优于形态I（0.886 mg/mL），但稳定性较差，在酸性溶液（pH1.2）和加速老化（40°C,75%RH）条件下均部分转化为形态I。结构分析揭示II的π-π堆积作用增强（-17.9 kcal/mol），而形态I的氢键网络更稳定（-12.6 kcal/mol）。研究证实双组分材料多形性受动力学控制显著，需结合溶剂蒸发和机械研磨策略进行系统筛选。

　　在制药行业中，多晶型（polymorphism）依然是一个至关重要的挑战，因为它对活性药物成分（APIs）的物理化学性质和生物药剂学特性具有深远的影响。多晶型是指同一化合物在不同晶体结构下形成多种固态形式的现象，这些形式可能在溶解性、稳定性、生物利用度等方面存在显著差异。尽管多组分材料（PMMs）如共晶（cocrystals）最初被认为可以通过非共价相互作用稳定APIs并减少多晶型风险，但近年来的研究揭示了越来越多的多晶型PMMs的存在，这凸显了对这些材料进行有针对性筛选和结构理解的重要性。

本研究中，我们报告了一种新型的FUR–ETZ共晶的多晶型（form II），该形式通过快速溶剂蒸发法进行选择性合成。通过固态表征，我们确认了form II的形成，其分子排列方式与已知的form I相比存在形态学上的差异，但分子构型和氢键模式保持一致。晶体结构分析表明，form II表现出横向层位移和更高的表面极性，导致其水溶性增强，同时熔点略高于form I。然而，form I在干燥和水环境中表现出更强的热力学稳定性，这一结论通过晶格能计算和竞争浆料实验得到支持。这些发现进一步强调了在PMMs开发过程中对多晶型进行系统筛选的必要性，并展示了晶体排列的细微变化如何对药物共晶的稳定性和性能产生重大影响。

多晶型的形成受到成核动力学、晶体生长速率以及亚稳态向稳态转变等多种因素的控制。因此，为了全面了解某一PMM系统的多晶型图谱，并建立能够稳定生成特定形式的合成方法，必须系统地探索合成条件。在本研究中，我们选择FUR–ETZ共晶作为模型系统，对多种结晶方法进行了评估，以获得form II的纯相。此外，我们对两种形式进行了完整的固态表征，并分析了其对关键物理化学行为的影响，包括溶剂化、热稳定性以及水溶性等。通过这些研究，我们强调了在PMMs开发过程中整合多晶型聚焦的筛选策略的重要性，从而提升产品的一致性和符合监管要求。

为了获得form II，我们采用了快速溶剂蒸发法，这一方法在控制晶体形成过程中具有独特的优势。与传统的机械化学合成（form I）不同，快速溶剂蒸发能够有效捕获动力学有利的晶体结构，从而避免其向热力学稳定产物转化。这种方法在某些溶剂中表现出较高的效率，尤其是在乙醇（EOH）中，form II的形成较为显著。此外，我们通过慢速溶剂蒸发对form II进行了重结晶，以获得适合单晶X射线衍射（SCXRD）分析的晶体，进一步验证了其结构特征。SCXRD数据不仅确认了form II的存在，还提供了其晶体结构的详细信息，有助于模拟和验证其固态纯度与可重复性。

在固态表征方面，我们采用了粉末X射线衍射（PXRD）技术，以分析两种形式的晶体结构。PXRD图谱显示，form II与form I在晶体排列上存在显著差异，但分子构型和氢键模式保持一致。通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）分析，我们观察到form II在振动频率上出现了明显的偏移，尤其是在涉及N–H、O–H以及C=O伸缩振动的区域。这些变化表明，form II的分子环境与form I存在差异，暗示了新的分子间相互作用，如氢键、π–π堆积以及偶极–偶极相互作用的存在。此外，通过排除与水合或溶剂化相关的信号，我们确认form II并非溶剂化物，而是另一种新型的共晶多晶型。

在计算研究方面，我们使用了周期性边界条件（PBC）方法来计算两种形式的晶格能，从而评估其热力学稳定性。结果表明，form I和form II的晶格能几乎相同，这意味着两者在热力学上具有相似的稳定性。为了更深入地理解分子间相互作用，我们还进行了量子化学计算，包括分子静电势（MEP）表面分析、量子理论中的原子分子分析（QTAIM）以及非共价相互作用（NCI）图分析。这些计算揭示了两种形式中氢键和π–π堆积在稳定性和结构形成中的重要作用。特别是，form II在π–π堆积方面的增强，有助于其在某些环境下的稳定性和溶解性。

通过Hirshfeld表面分析和指纹图谱（fingerprint plots），我们进一步探讨了两种形式在分子间相互作用上的差异。结果表明，form I表现出更高的H?O相互作用比例，这有助于其更紧密的分子排列和更高的密度。相比之下，form II的H?H相互作用更为显著，同时存在短距离的Cl?Cl排斥作用，导致其晶体排列效率较低。尽管form II在水中的溶解性略高，但其在水环境中的稳定性不如form I，最终表现出向form I转变的趋势。这一现象在加速老化实验中得到了验证，其中form II在40 °C和75%相对湿度条件下保持稳定，但在水溶液中逐渐转化为form I，说明其在固态下可能具有一定的亚稳态特征。

溶解性研究也揭示了两种形式在药物释放和生物利用度方面的潜在差异。在模拟生理环境的缓冲液中，form II的溶解性显著高于form I，尤其是在水溶液中，其溶解性提高了近15%。这一结果可以归因于form II在晶体表面暴露了更多的极性功能团，如羧酸基团和酰胺基团，从而增强了其与水分子的相互作用。然而，在酸性条件（如KCl pH 1.2）下，form II的溶解性与form I相比并未表现出显著优势，这表明其溶解性可能在特定的pH范围内更为突出。

从研究结果来看，form I在干燥和水环境中表现出更强的稳定性，而form II则在特定条件下展现出更高的溶解性。这种结构上的差异使得form II在某些应用中可能具有潜在优势，但在长期储存和加工过程中，其亚稳态特性可能导致性能波动，因此需要在制药开发中谨慎考虑。此外，通过竞争浆料实验，我们进一步验证了form II在固态下的转变趋势，这与Ostwald规则一致，表明在某些条件下，form II会逐渐转化为form I。

综上所述，本研究通过系统性的实验和计算分析，揭示了FUR–ETZ共晶的多晶型现象及其结构特征对性能的影响。研究不仅强调了在PMMs开发过程中进行多晶型筛选的必要性，还展示了晶体排列的细微变化如何影响药物的溶解性、稳定性以及生物利用度。这些发现为未来的药物共晶研究提供了重要的理论和实践指导，特别是在设计和优化多晶型材料时，需要充分考虑其结构特征和环境适应性，以确保药物产品的质量和一致性。