扩大基因组测序的覆盖范围：CincyKidsSeq研究中自我推荐参与者的诊断效果提升及其对遗传服务混合模式的影响

《Clinical Genetics》：Expanding Access to Genome Sequencing: Higher Diagnostic Yield in Self-Referred Participants From the CincyKidsSeq Study and Implications for Hybrid Models of Genetic Service Delivery

基因组测序（GS）作为罕见病诊断的金标准，其公平可及性仍受关注。本研究通过肯提基儿童医学中心（CincyKidsSeq）项目，评估不同转诊途径（遗传学专家、非遗传学专家、自行转诊）对GS诊断率的影响。纳入2024-2025年间的313名患者，结果显示自行转诊患者诊断率显著更高（33% vs 27% vs 18%），且该群体年龄更大、女性比例更高、更易为首次遗传检测。HPO术语数量与诊断率呈正相关，但不同转诊组的术语数量存在差异。研究表明，自行转诊可作为补充路径有效提升GS的可及性，为遗传服务新模式提供依据。

　　基因组测序（Genome Sequencing, GS）作为诊断罕见疾病患者的重要工具，近年来在临床实践中得到了广泛应用。然而，尽管GS在技术层面展现出强大的诊断能力，其在实际应用中仍面临诸多挑战，尤其是在患者获取方面的公平性问题。为了评估扩大GS应用的可行性和对诊断的影响，研究团队在辛辛那提儿童医院医学中心（Cincinnati Children's Hospital Medical Center, CCHMC）启动了CincyKidsSeq（CKS）项目，该项目通过“先患者后检测”的模式提供GS服务。本研究对313名参与者的数据进行了分析，重点探讨了不同转介途径对GS诊断率的影响。

在CKS项目中，参与者包括所有年龄段的个体，他们因至少一项临床症状而被转介，转介来源包括遗传学专业医生、非遗传学医生以及患者自行申请。这种多样化的转介方式不仅反映了患者对GS的认知程度，也揭示了不同群体在获取基因组信息方面的差异。研究结果显示，整体诊断率为22%，其中自转介的患者群体表现出更高的诊断率（33%），相比之下，由非遗传学医生转介的患者诊断率为27%，由遗传学医生转介的患者为18%。这一差异可能与自转介患者的特点有关，例如他们普遍年龄较大、女性比例较高、未接受过任何基因检测，且在电子健康记录（EHR）中使用的人类表型本体（HPO）术语较少。

HPO术语的使用数量与GS的诊断率之间存在一定的相关性，但这种关系并未达到统计学意义上的显著。然而，自转介患者的HPO术语数量显著低于其他两组，这可能意味着他们在临床表现的描述上不够详细，或者医生在转介时未能充分识别其潜在的遗传特征。此外，自转介患者更倾向于具有功能症状或心理相关表现，如焦虑、抑郁、注意力缺陷多动障碍（ADHD）等，这些症状在传统转介模式中可能被忽视或低估。因此，自转介患者可能更倾向于通过GS获取更全面的遗传信息，以帮助解释复杂的临床表现。

研究还发现，自转介的患者更有可能为“测试初学者”（test-na?ve），即未曾接受过基因检测的个体。这一现象可能与患者对遗传学的了解程度、对自身健康状况的重视程度以及对GS作为诊断工具的认知有关。相比之下，由遗传学医生转介的患者往往已经接受过多种基因检测，因此可能在诊断过程中更倾向于选择更精确的检测方法，而不会轻易接受GS。这提示我们，GS作为一种更全面的检测手段，可能更适合那些尚未进行任何基因检测的患者，尤其是那些在临床表现上较为复杂或具有多种症状的个体。

此外，自转介患者的年龄分布也呈现出显著差异。与由遗传学医生或非遗传学医生转介的患者相比，自转介患者年龄更大，这可能与他们对自身健康状况的长期关注以及对遗传学信息的主动寻求有关。在临床实践中，许多罕见疾病往往在儿童时期被发现，因此由遗传学医生转介的患者群体通常以儿童为主。然而，自转介患者中包括了更多成年个体，这表明GS的应用不仅限于儿童，还可能在成人罕见疾病诊断中发挥重要作用。这种模式为成人患者提供了更便捷的途径，尤其是在缺乏明确遗传学转介的情况下，他们可以通过自我申请的方式获得GS服务。

在数据处理和分析方面，CKS项目采用了一种混合模型，确保所有报告的变异都由遗传学专业人士进行评估。这种方法在保证诊断准确性的同时，也避免了因直接向患者报告可能带来的伦理和临床风险。通过使用自动化分类引擎（ACE）和结构化数据分析流程，研究人员能够高效地筛选出具有临床意义的变异，并将其与患者的临床表现进行比对。最终，70名患者获得了明确的诊断，涉及超过65种罕见疾病，其中既包括单核苷酸变异（SNVs），也包括拷贝数变异（CNVs）等更复杂的遗传异常。

值得注意的是，自转介患者的诊断率不仅高于其他两组，还呈现出与HPO术语数量正相关的趋势。这一结果表明，患者提供的临床信息越详细，GS的诊断率可能越高。然而，由于自转介患者通常在EHR中使用较少的HPO术语，这可能限制了GS的诊断潜力。因此，如何提高患者对自身症状的描述能力，以及如何在临床实践中加强转介医生对患者遗传背景的识别，是未来需要重点关注的问题。

在实际应用中，GS不仅能够提供明确的诊断，还可能对患者的治疗和管理产生深远影响。例如，某些患者在获得GS结果后，能够更准确地选择合适的药物，优化家庭支持策略，甚至调整生育计划。然而，这些好处只有在患者能够充分理解GS结果并获得相应的临床指导时才能实现。因此，CKS项目在GS之后提供了遗传咨询和临床管理建议，确保患者能够充分利用这些信息。

尽管CKS项目在扩大GS可及性方面取得了一定成效，但仍存在一些局限性。首先，GS的高昂成本可能成为某些患者无法获得服务的障碍，尤其是在没有研究资助的情况下。其次，研究结果可能受到选择偏差的影响，即自转介患者可能更倾向于具有较高健康素养或更强烈症状负担的个体，从而导致诊断率偏高。因此，在未来的研究中，需要进一步探讨不同人群的GS可及性，以确保所有患者都能公平地获得这一技术。

此外，CKS项目还强调了患者自我转介模式在提升基因组医学服务中的潜力。通过电子筛查应用程序，患者可以直接申请GS服务，而无需经过传统转介流程。这种模式不仅提高了患者对自身健康状况的关注度，还减少了因医生转介不及时或不充分而导致的诊断延迟。然而，这种模式也带来了新的挑战，例如如何确保患者在自我转介时能够提供足够的临床信息，以及如何在缺乏医生指导的情况下避免误诊或过度诊断的风险。

总的来说，CKS项目为GS在罕见疾病诊断中的应用提供了重要的实践经验和数据支持。它不仅验证了GS在多种临床情况下的诊断价值，还揭示了不同转介方式对诊断率的影响。未来，随着基因组医学的不断发展，如何优化GS的转介流程、提高患者对遗传学的认知水平，并确保所有患者都能公平地获得这一技术，将成为临床实践中的重要课题。