设计和合成异噁唑官能化的苯磺酰胺类化合物，作为新型的结核分枝杆菌β-碳酸酐酶抑制剂

《RSC Medicinal Chemistry》：Design and synthesis of isoxazole-functionalized benzene sulphonamides as novel inhibitors of Mycobacterium tuberculosis β-carbonic anhydrases

新型异噁唑啉酮-磺酰胺化合物通过抑制结核分枝杆菌β-碳酸酐酶展现选择性抗结核活性，其中化合物19b对细菌酶的抑制常数达0.08 μM，较标准药甲氧苄啶更高效，且对人类同源酶抑制常数提高199倍。

　　

多重耐药结核病（MDR-TB）的日益普遍凸显了开发针对新作用机制的新型抗结核药物的迫切需求。碳酸酐酶是一种普遍存在的金属酶，它能催化二氧化碳的可逆水解反应：CO? + H?O ? HCO?? + H?。最近发现，抑制这种酶的活性是治疗结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）的新途径。为此，研究人员合理设计了一系列异噁唑-磺胺类化合物，这些化合物以异噁唑结构作为芳香基团，酰胺作为连接基团，磺胺基团作为与锌结合的位点。这些化合物被用于检测其对结核分枝杆菌碳酸酐酶（MtCA 1和3）以及两种人类碳酸酐酶（hCA I和II）的抑制作用，以筛选出具有选择性的抑制剂。研究结果表明，含有异噁唑结构并通过酰胺连接的苯-3-磺胺基团的化合物对MtCA 3的抑制作用明显强于对hCA I和II的抑制作用。其中，化合物12c、12e和19b对MtCA 3的抑制效果最佳，其IC50值在0.08–0.09 μM之间，而标准药物乙酰唑胺的IC50值为0.10 μM。一些化合物对MtCA 3的抑制作用比对hCA I和II的抑制作用更强且更具选择性，尤其是meta-和para-取代衍生物表现出更高的选择性和更强的抑制效果。具体而言，化合物19b对MtCA 3的选择性分别是乙酰唑胺的199倍和38倍。通过计算机模拟（in silico）配体-靶标相互作用研究进一步证实了化合物19b作为抗结核药物的潜力，其对mc2?23?菌株的MIC值为8 μg/mL。因此，化合物19b被视为研发针对MtCA 3的新选择性药物的有希望的候选化合物。