联合建模：皮质类固醇治疗的杜氏肌营养不良症男孩的生长情况与运动功能百分位数

《European Journal of Neurology》：Joint Modelling of Growth and Motor Function Centiles in Corticosteroids Treated Boys With Duchenne Muscular Dystrophy

糖皮质激素（CS）治疗杜氏肌营养不良（DMD）男孩的生长与运动功能关系，deflazacort每日治疗可改善NSAA评分，而泼尼松龙每日治疗导致体重增长。运动功能与生长指标呈负相关，提示生长问题可能加速运动功能下降。

　　在本研究中，我们探讨了类固醇（CS）治疗对杜兴肌营养不良症（DMD）男孩的生长和运动功能的影响，特别是不同类固醇类型和治疗方案对这两种指标之间关系的影响。DMD是一种遗传性疾病，主要影响男性，表现为肌肉萎缩、运动功能逐渐丧失以及早逝的风险。通常，未经治疗的DMD男孩在7岁左右达到运动功能的高峰，随后功能持续下降，最终在12岁左右失去行走能力。因此，DMD的治疗对于延缓病情进展至关重要。

类固醇是DMD男孩的主要治疗手段，也是标准护理（SoC）指南中推荐的唯一治疗方式。然而，随着新型疗法的出现，治疗选择也在不断演变。目前，两种常用的类固醇药物是地夫可特（deflazacort）和泼尼松（prednisolone，或其活性代谢物泼尼松龙）。在英国，两种常见的治疗方案是每日使用和间歇性使用（10天使用，10天停药）。值得注意的是，过去十年中，类固醇的使用方式和类型发生了变化，其他地区也可能有不同的治疗习惯。

类固醇治疗不仅影响运动功能，还对生长模式产生深远影响。尽管DMD男孩在出生时体重和身高与非DMD同龄人相似，但他们在生命早期就会出现显著的生长差异。例如，未经治疗的DMD男孩在前几岁会比同龄人更矮，而到7至10岁时，体重则会高于同龄人。当开始使用类固醇治疗后，常见的副作用包括身高增长受限和体重增加。不同类固醇类型和治疗方案对这些生长指标的影响各不相同。例如，使用地夫可特的男孩通常比使用泼尼松的男孩更矮，而每日使用类固醇的男孩比间歇性使用类固醇的男孩体重增加更明显。这些差异提示，不同类固醇的使用可能对生长和运动功能产生不同的影响。

为了更好地理解和描述DMD男孩的生长和运动功能轨迹，研究团队开发了基于年龄的NSAA、RFF和10MWR的百分位数。NSAA（North Star Ambulatory Assessment）是一项针对DMD患者的17项评估工具，主要用于测量患者的行走能力。RFF（Rise from Floor）和10MWR（10米行走与跑步）则是NSAA中包含的两项时间测试项目，能够更细致地反映患者的运动功能变化。这些百分位数使得运动功能可以被线性地建模，从而更清晰地分析随时间变化的趋势。

本研究的主要目标是探讨生长和运动功能在DMD男孩中是如何相互关联的，并且这种关联是否受到类固醇治疗类型和方案的影响。通过使用多变量回归模型，研究者控制了不同类固醇治疗方案的差异，分析了身高和体重的标准化分数（Z-Score）与运动功能的Z-Score之间的关系。结果显示，对于DMD男孩而言，使用每日类固醇的患者表现出更优的运动功能轨迹，特别是地夫可特每日治疗组的NSAA Z-Score年均增长了0.07个标准差，这意味着他们的运动能力相对于其他治疗组有所提升。此外，观察到NSAA和10MWR的Z-Score之间存在轻微的负相关，身高和体重的Z-Score之间也存在类似的负相关。这表明，那些体重增长较少或身高增长受限的患者，更可能表现出较好的运动功能轨迹。

进一步的分析显示，随着年龄增长，运动功能和生长指标之间的相关性逐渐增强。例如，NSAA和身高之间的相关性从早期的负值增加到10岁时的?0.45，而NSAA和体重之间的相关性也从?0.25上升到?0.36。这说明，随着时间推移，生长情况对运动功能的影响变得更加显著。具体而言，那些身高增长受限的男孩，其运动功能的下降趋势可能较慢，而体重增长较多的男孩，其运动功能的下降则可能更快。这种趋势在不同类固醇治疗组中表现各异，每日使用地夫可特的男孩显示出最强的运动功能改善，而间歇性使用泼尼松的男孩则表现出更稳定的运动功能轨迹。

此外，研究还发现，RFF的Z-Score与身高Z-Score之间存在显著的负相关，而与体重Z-Score的相关性则较弱。这意味着，身高增长受限的男孩在RFF测试中表现出更轻微的下降趋势，而体重增长较多的男孩则可能在RFF测试中显示出更快的下降。这与FOR-DMD研究的结果一致，该研究发现身高和体重的变化与运动功能指标如NSAA、RFF、10MWR和6分钟步行距离（6MWD）之间存在负相关关系。然而，不同之处在于，FOR-DMD研究并未对功能评分进行趋势调整，而本研究采用百分位数方法，使得趋势分析更加清晰。

值得注意的是，本研究的局限性也值得关注。由于数据是基于观察而非随机对照试验，因此无法确定生长变化是否直接导致运动功能的下降。此外，本研究将患者按照其在治疗开始后最常使用的类固醇类型和方案进行分类，因此可能会受到患者治疗方案变化的影响。例如，一些患者可能在治疗过程中从泼尼松转为地夫可特，或从间歇性治疗转为每日治疗，这可能会影响结果的准确性。同时，由于数据缺失，无法对不同剂量（如mg/kg）进行分析，这可能会影响对生长相关副作用的全面理解。

另一个重要的限制是，本研究仅考虑了身高和体重的单一变量，而未考虑BMI（体重指数）。尽管BMI理论上可以综合反映体重和身高的关系，但在DMD患者中，BMI的解释较为复杂。BMI的增加可能是由于身高增长受限，也可能是由于体重增加，而这两者都可能与运动功能的变化有关。因此，仅分析BMI可能无法全面反映生长和运动功能之间的相互作用。

总体而言，本研究提供了重要的证据，表明在DMD男孩中，类固醇治疗对生长和运动功能的影响是复杂且相互关联的。每日使用地夫可特的男孩在运动功能改善方面表现更好，但同时也可能面临更严重的身高增长受限。这些发现对于医生和患者在选择类固醇治疗方案时具有重要的参考价值。此外，随着新型类固醇药物如Vamorolone的批准，研究结果也可以为未来治疗方案的比较提供依据。Vamorolone作为一种新型类固醇，可能具有不同的副作用谱，这使得在选择治疗方案时需要更加谨慎地权衡其潜在益处和风险。

最后，本研究强调了个体化治疗的重要性。由于生长和运动功能的变化存在显著的个体差异，医生在为DMD男孩制定治疗方案时，需要综合考虑其生长轨迹和运动功能变化。虽然身高增长受限可能有助于延缓运动功能的下降，但它也可能对患者的心理和社交发展产生负面影响。因此，任何治疗方案的选择都应以患者的整体健康状况和生活质量为优先考虑。未来的研究应进一步探讨不同类固醇治疗方案对生长和运动功能的具体影响，并尝试通过更精确的模型和更广泛的样本数据，为DMD患者提供更全面的治疗建议。