综述：利用角膜共聚焦显微镜诊断周围神经病变：系统评价与荟萃分析

《European Journal of Neurology》：Corneal Confocal Microscopy to Diagnose Peripheral Neuropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis

角膜神经纤维长度（CNFL）检测在周围神经病变（PN）诊断中的应用：系统综述与荟萃分析表明，PN+患者和PN?患者的CNFL均显著低于健康对照组（HC），且PN+患者CNFL低于PN?患者（SMD分别为-1.12、-0.78、-0.93，p均<0.00001），提示CNFL可作为诊断PN的敏感生物标志物。

　　近年来，周围神经病变（Peripheral Neuropathy, PN）因其复杂的病因和症状表现，成为医学研究中的重要课题。由于PN的临床表现可能较隐匿或未被及时识别，其早期诊断和评估变得尤为关键。因此，寻找一种快速、无创且可重复的检测方法成为科研人员关注的重点。在这一背景下，角膜共聚焦显微镜（Corneal Confocal Microscopy, CCM）被广泛应用于研究PN的病理变化，尤其是通过测量角膜神经纤维长度（Corneal Nerve Fiber Length, CNFL）来评估小纤维神经损伤的程度。本文系统综述和荟萃分析的结果表明，CNFL在PN患者的检测中具有重要的诊断价值。

### CNFL的临床意义

角膜神经纤维长度（CNFL）是评估小纤维神经损伤的重要指标。角膜下层神经丛的CNFL不仅反映了神经损伤的程度，还能够提示神经修复的进展。CCM作为一种非侵入性的影像技术，能够在细胞水平上提供实时的角膜神经结构信息，使研究人员能够更精确地观察小纤维神经的病理变化。这一技术的优势在于其高分辨率和非侵入性，适用于广泛的临床场景，尤其在无法进行皮肤活检或神经传导检查的患者中，CCM提供了可靠的替代方案。

研究发现，无论是临床可见的PN（PN+）还是临床未检测到的PN（PN?），其CNFL值均显著低于健康对照组（Healthy Controls, HC）。这种差异不仅在PN+患者中存在，也存在于PN?患者中，表明CNFL可以作为PN的早期筛查工具。进一步分析显示，PN+患者的CNFL比PN?患者更低，说明随着疾病的发展，神经纤维损伤的程度加深。这种变化与患者的临床症状、疾病严重程度以及病理类型密切相关。

### 研究方法与数据来源

为了全面评估CNFL在PN诊断中的应用，研究者对多个数据库进行了系统检索，包括CENTRAL、Embase（Ovid）和PubMed，同时还检索了灰色文献，如ProQuest Dissertations & Theses数据库。这些数据库涵盖了广泛的医学研究，确保了研究结果的全面性和代表性。研究团队遵循了PRISMA指南，以确保系统综述和荟萃分析的科学性和可重复性。

研究筛选过程包括三个阶段：首先，去除重复文献；其次，由两位研究者独立评估文献的相关性和纳入标准，确保纳入的研究符合要求；最后，对所有符合条件的文献进行人工数据提取。对于某些研究中未提供明确数据的情况，研究者会通过邮件联系作者以获取必要的信息。在数据提取过程中，若作者未能提供所需数据，则该研究被排除。

为了提高分析的准确性，研究者还对部分数据进行了单位转换。例如，部分研究使用了不同的单位（如μm/mm2或μm/帧），这些数据被统一转换为标准的mm/mm2单位，以确保结果的可比性。此外，研究者采用随机效应模型进行荟萃分析，以应对不同研究设计和人群之间的异质性。

### 研究结果

本次研究共纳入了52项符合条件的研究，涉及2995名参与者。这些研究涵盖了多种与PN相关的疾病，包括糖尿病、自身免疫性疾病、代谢疾病、中毒性疾病、遗传性疾病等。通过分析CNFL在PN+、PN?和HC之间的差异，研究者发现，PN+患者的CNFL显著低于HC（标准化均数差为?1.12，95%置信区间为?1.32至?0.33，p < 0.00001），而PN?患者的CNFL也显著低于HC（?0.78，?0.99至?0.57，p < 0.00001）。进一步分析发现，PN+患者的CNFL比PN?患者更低（?0.93，?1.53至?0.33，p = 0.002），这表明随着病情进展，角膜神经纤维的损伤程度逐渐加重。

值得注意的是，尽管这些研究的样本量和方法存在差异，但CNFL的差异在所有分析中均保持显著性，即使经过敏感性分析调整了潜在的偏倚风险。此外，研究结果在随机效应模型和固定效应模型下均保持一致，说明CNFL作为PN诊断指标的稳健性。

### 疾病特异性差异

研究还发现，不同疾病类型的PN在CNFL上的表现存在显著差异。例如，在糖尿病、神经生长因子β（NGF-β）突变、纤维肌痛（Fibromyalgia）和干燥综合征（Sj?gren's Syndrome）患者中，CNFL的下降幅度最大。而在阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）、神经纤维瘤病（Neurofibromatosis Type 1, NF1）、乳糜泻（Celiac Disease）和汞中毒患者中，CNFL的下降则不显著。这些结果可能与疾病的病理机制、疾病进展速度以及患者群体的多样性有关。

例如，在Sj?gren's Syndrome患者中，研究发现CNFL显著下降，且在敏感性分析中结果依然显著，说明该疾病与PN之间存在明确的关联。而在OSA患者中，尽管存在部分研究，但CNFL的下降并不明显，这可能与该疾病对角膜神经的影响较小有关。此外，某些疾病如长新冠（Long COVID-19）和纤维肌痛（Fibromyalgia）中，CNFL的变化具有一定的可变性，这可能反映了个体差异或疾病阶段的不同。

### CNFL的临床应用潜力

由于CCM技术的非侵入性和高分辨率，CNFL作为PN的诊断工具具有较大的临床应用潜力。它不仅能够快速检测小纤维神经损伤，还能在治疗过程中监测神经修复情况。对于一些无法进行皮肤活检或神经传导检查的患者，CCM提供了更便捷的替代方法。

此外，研究还发现，CNFL的下降可能与年龄和疾病严重程度有关。例如，部分研究显示，年龄较大的患者更容易出现角膜神经纤维的减少，而某些疾病如类风湿性关节炎和系统性硬化症患者中，CNFL的下降与疾病活动度呈负相关。这表明，CNFL不仅可以用于诊断PN，还可以用于评估疾病的进展和治疗效果。

### 研究的局限性

尽管研究结果具有重要意义，但也存在一定的局限性。首先，PN的诊断标准在不同研究中可能存在差异，这可能影响CNFL的测量结果。其次，由于缺乏完整的原始数据，部分研究的纳入可能受到限制，从而影响分析的全面性。此外，CCM的使用在不同中心可能有所不同，例如，部分研究扫描的是角膜的中央基底层（central subbasal），而另一些则扫描的是下部螺旋区域（inferior whorl），这可能导致结果的异质性。

因此，研究者建议未来需要进一步统一CCM的使用标准和数据分析方法，以减少不同研究之间的差异。此外，随着技术的发展，未来可以探索更高效的图像处理工具和更标准化的评估流程，以提高CNFL作为诊断指标的准确性和可靠性。

### 结论

总体而言，本次系统综述和荟萃分析表明，CNFL是评估周围神经病变的一种有效工具。它不仅能够检测临床可见的PN（PN+），还能在疾病早期发现潜在的神经损伤（PN?）。这种检测方法的非侵入性和高分辨率使其在临床实践中具有广泛的应用前景。然而，目前仍需进一步研究以明确CNFL在不同疾病中的诊断效能，并推动其在临床指南中的应用。

此外，随着更多研究的开展，CNFL的临床价值有望进一步提升。未来的研究应关注标准化的测量方法和更广泛的疾病类型，以全面评估其在PN诊断中的应用潜力。同时，结合其他临床检测手段，如定量感觉测试（Quantitative Sensory Testing, QST）和神经传导检查（Neurophysiological Testing），可以提高诊断的准确性。

综上所述，角膜神经纤维长度（CNFL）作为一种非侵入性、高分辨率的影像学指标，在周围神经病变的早期识别和诊断中展现出重要的应用价值。随着技术的不断进步和研究的深入，CNFL有望成为PN诊断和评估的重要工具，为临床医生提供更精准的诊断依据。