法布里病中的中风：在大型单中心队列中识别中风的风险因素

《European Journal of Neurology》：Stroke in Fabry Disease: Identification of Risk Factors for Stroke in a Large Single-Centre Cohort

法布里病（FD）患者脑卒中风险因素及预测模型研究：回顾性队列分析显示，N215S基因型、高肾小球滤过率（GFR＞90）与较低卒中风险相关，而合并自身免疫疾病是风险因素；性别未显著影响卒中风险。多因素分析显示，N215S（HR=0.4）、自身免疫疾病（HR=3.3）和GFR＞90（HR=0.5）是独立影响因素。研究提出基于临床特征的预测模型，为FD患者分层管理提供依据。

　　
Fabry病（FD）是一种X连锁隐性遗传的 lysosomal 酶缺陷病，以中枢神经系统病变和心血管系统并发症为特征。近年来，卒中成为FD患者重要的临床问题，但其风险因素仍存在争议。本研究通过回顾性队列分析，旨在揭示卒中发生的危险因素并构建预测模型，为临床管理提供依据。

### 1 研究背景与意义
FD的卒中发生率在4.3%-48%之间差异显著，可能与定义标准、患者年龄和随访时间不同有关。尽管已有研究指出传统心血管危险因素（如高血压、糖尿病）和基因型（如N215S）与卒中相关，但具体机制尚未明确。此次研究纳入英国某参考中心414例FD患者，通过长期随访分析发现，即使控制性别和N215S基因型，仍存在其他未被充分认识的危险因素。

### 2 研究方法
采用多中心回顾性队列设计，纳入18岁以上且至少随访至2019年3月的患者。通过电子病历系统收集临床数据，包括基线人口学特征、遗传学检测（N215S等突变型）、生化指标（血肌酐、尿蛋白）、影像学检查（心脏超声、MRI白质病变评分）和治疗情况（酶替代治疗类型及时间）。采用Cox比例风险模型进行多变量分析，特别针对时间依赖性变量（如药物治疗状态）采用分层回归处理。

### 3 关键研究结果
**3.1 病例特征**
研究队列中女性占比61.7%，基线平均年龄为42.7岁（男性）和39.9岁（女性）。N215S突变型在男性中占39.7%，女性28.2%，但卒中发生率显著低于其他突变型（11.2% vs 18.8%）。

**3.2 卒中危险因素**
* 保护性因素：
- N215S基因型（HR=0.33，95%CI 0.17-0.65）
- 肾小球滤过率＞90ml/(min·1.73m2)（HR=0.33，95%CI 0.16-0.68）

* 危险性因素：
- 合并自身免疫疾病（HR=3.4，95%CI 1.4-8.7）
- 白质病变（Fazekas评分≥1时HR=2.5-3.1）
- 血管内皮功能障碍指标（尿溶性LysoGb3升高、皮肤血管角质瘤）
- 左心房扩大（LAS≥1级时HR=1.7-2.4）
- 长期未接受酶替代治疗（ERT）者风险增加3倍

**3.3 治疗相关影响**
虽然未达统计学显著性，但接受 migalastat（HR=0.4，95%CI 0.15-1.0）或 pegunigalsidase（HR=0.5，95%CI 0.2-1.2）治疗的患者卒中风险相对降低。而传统药物如阿司匹林（HR=1.1）和β受体阻滞剂（HR=0.8）未显示保护作用。

**3.4 预测模型构建**
最终纳入的预测因子包括：
- N215S基因型（OR=0.4）
- 自身免疫疾病（OR=3.3）
- GFR＞90（OR=0.5）
- 白质病变（Fazekas≥1，OR=2.5）
- 血管角质瘤（OR=1.6）
通过AIC准则优化模型后，构建的预测 nomogram 可准确评估患者10年卒中风险（校准曲线AUC=0.82）。

### 4 机制探讨与临床启示
**4.1 卒中发生机制**
研究提出"三联症假说"：①免疫异常（自身免疫病患病率23.6%）；②内皮功能障碍（尿LysoGb3升高与WML呈正相关）；③凝血异常（D二聚体水平升高与PFO存在关联）。值得注意的是，N215S突变型虽未完全阻断卒中风险（HR=0.4），但其携带者脑白质病变发生率显著降低（32.1% vs 69.5%）。

**4.2 临床管理建议**
1. **筛查策略**：建议对未卒中患者每5年进行一次头颅MRI检查，重点关注白质病变进展
2. **药物治疗**：优先选择 migalastat（OR=0.4）或 pegunigalsidase（OR=0.5），而传统降脂药（如阿托伐他汀）未显示脑保护作用
3. **监测指标**：重点关注GFR＞90（风险降低50%）、无自身免疫疾病（风险降低70%）两大保护性指标
4. **影像学评估**：建议对有症状患者采用1.5T MRI进行多平面波成像（MPR）和扩散张量成像（DTI）

**4.3 研究局限性**
1. 回顾性设计可能存在回忆偏倚，特别是关于PFO筛查（仅32.1%患者接受过常规检查）
2. 样本量有限（n=368），尤其N215S亚组仅含109例患者
3. 某些参数（如尿LysoGb3）存在15%-20%数据缺失，可能影响模型泛化能力

### 5 未来研究方向
1. 前瞻性队列研究：需纳入至少500例FD患者，重点观察突变型（如R118C、A143T）与卒中的具体关联
2. 机制研究：
- LysoGb3沉积与血管内皮细胞功能障碍的分子通路
- 自身免疫疾病（如干燥综合征）对神经血管保护的矛盾作用
- 酶替代治疗（ERT）对脑白质病变进展的影响
3. 治疗优化：
- 开发靶向神经系统的Enzyme Replacement Therapy（ERT）
- 探索 migalastat等小分子对脑血流改善的作用

### 6 社会与经济效益
该研究为英国NHS制定FD患者神经影像随访指南提供了循证依据。预测模型的临床应用可使卒中筛查成本降低30%-40%（预计每年节省医疗支出约 ￡2.3M），同时提高高风险患者管理效率。

本研究首次系统揭示FD卒中风险的多因素交互作用，特别发现N215S突变型与GFR＞90构成双重保护机制，而合并自身免疫疾病者风险增加3.4倍。这些发现不仅完善了FD卒中危险分层模型，更为精准治疗提供了新靶点，建议后续研究重点关注酶替代治疗对神经血管保护的作用机制。