一种基于代理模式-混合模型的敏感性分析框架，用于实验结果的泛化

《Statistics in Medicine》：A Sensitivity Analysis Framework Using the Proxy Pattern–Mixture Model for Generalization of Experimental Results

这是一篇关于在随机对照试验（RCT）中使用代理模式混合模型（PPMM）进行一般化敏感度分析的论文。摘要和关键字如下： 中文摘要： 该研究提出了一种基于代理变量的敏感度分析框架（RCT-PPMM），用于评估RCT结果在目标人群中的泛化性。通过模拟和实际数据验证，该方法能够量化未观察到的效应修饰器对处理效应估计的影响，并利用两个有界的敏感度参数系统性地测试不同选择偏差假设。结果显示，当选择偏差依赖于未观察到的效应修饰器时，该方法能调整处理效应估计，并捕捉到真实效应。在乳腺癌幸存者瑜伽干预的RCT应用中，该方法揭示了控制组参与偏倚对结果的影响，证实了处理效应的稳健性。

　　随机对照试验（RCT）是评估癌症患者和幸存者治疗方法和干预措施的黄金标准，尤其在没有数据缺失或不依从的情况下，它们能提供内部有效的治疗效果估计。然而，将试验结果推广到目标人群的外部有效性一直是一个挑战。通常，试验样本是从特定目标人群中随机抽取的，但许多临床试验使用的是方便样本（如志愿者），而不是概率样本，这导致试验样本与目标人群之间存在差异。例如，某些人口群体在癌症试验中长期处于被低估状态，包括老年患者、种族少数群体的患者、农村地区的患者以及社会经济地位较低的患者。此外，试验参与者往往患有较少的共病，但疾病阶段更先进。这些差异可能与试验结果无法在目标人群中复制有关，这被称为“疗效-实际效果差距”。值得注意的是，这些差异并不完全由试验样本与目标人群之间的统计学差异解释，这表明需要更深入地探讨非测量变量对治疗效果估计的影响。

在评估RCT结果的可推广性时，一个关键的组成部分是目标人群的基线协变量数据。这些数据允许将样本与人群进行比较，并调整其组成差异。然而，当考虑未测量的协变量时，现有的大多数方法都基于一个假设，即样本选择与治疗效果的异质性是独立的，这被称为“可忽略的样本选择机制”。这种假设忽略了样本选择可能受到未测量变量的影响，从而导致偏倚。因此，研究者提出了一种新的敏感性分析框架，称为“RCT-PPMM（随机对照试验的代理模式混合模型）”，用于评估未测量变量对治疗效果估计的潜在影响。

RCT-PPMM利用基线协变量推导出的代理变量来量化非可忽略样本选择机制对治疗效果估计的偏差。该方法仅需要目标人群的汇总基线协变量数据（而非个体层面的数据），从而提高了其适用性。通过模拟研究，研究者展示了RCT-PPMM在不同非可忽略样本选择场景下能够提供关于潜在偏差方向和真实治疗效果的可信区间。这种方法特别适用于无法获取非参与者个体数据，但可以访问汇总协变量数据的情况。在本研究中，通过应用RCT-PPMM到一项评估Hatha瑜伽是否能改善乳腺癌幸存者炎症和疲劳的两臂RCT中，研究者展示了在合理的样本选择偏差下，试验结论可能如何变化。

RCT-PPMM的核心思想是，通过两个有限的敏感性参数来评估样本选择机制对治疗效果估计的影响。这两个参数捕捉了样本选择与随机选择的偏差，并可以系统地变化以评估试验结果对样本选择机制偏离的稳健性。在实际应用中，研究者建议允许样本选择机制在其中一个治疗臂中为非可忽略，而在另一个治疗臂中为可忽略。例如，如果假设试验倾向于招募那些在实验性药物治疗中可能受益更多（在潜在结果意义上）的志愿者，那么可以设置参数 ?₁ 在0到1之间，而 ?₀ 为0。相反，如果假设在安慰剂治疗下具有“更好”结果的个体更可能自我选择进入试验，但其潜在治疗结果并不影响参与度，那么可以设置 ?₁ 为0，并在0到1之间变化 ?₀。这种设计允许研究者探索不同假设下的偏差情况，从而更全面地评估治疗效果的可推广性。

在模拟研究中，研究者生成了包含不同样本选择机制和效应修饰变量的场景。通过比较RCT-PPMM估计的治疗效果与真实治疗效果，研究者发现，当样本选择机制仅依赖于未测量的效应修饰变量（如U）时，RCT-PPMM无法提供有效的调整，导致覆盖率较低。然而，当样本选择机制依赖于至少一个测量的协变量（如Z或W）时，RCT-PPMM能够有效调整偏差，并且覆盖率达到预期。这一发现强调了在缺乏直接测量变量的情况下，利用相关协变量进行敏感性分析的重要性。

在实际应用中，研究者将RCT-PPMM应用于一项评估Hatha瑜伽对乳腺癌幸存者影响的RCT。试验样本中，参与者被随机分配到瑜伽干预组或等待名单对照组。研究者使用基线协变量（如年龄、种族、癌症分期和治疗类型）构建代理变量，并基于这些变量进行敏感性分析。结果显示，瑜伽干预组在试验结束时疲劳水平显著降低，而活力水平显著提高。然而，当样本选择机制依赖于对照组的潜在结果时，研究者发现干预组的治疗效果可能被高估，而对照组的潜在结果可能被低估。这表明，样本选择机制可能对试验结论产生重要影响。

在讨论部分，研究者指出，RCT-PPMM提供了一种更直观和实用的工具，用于评估结果的可推广性。然而，该方法也存在局限性，例如当样本选择机制完全依赖于未测量变量时，可能无法提供有效的调整。此外，当样本选择机制仅依赖于未测量变量时，RCT-PPMM可能无法提供有用的信息。因此，研究者建议在RCT-PPMM无法提供有效结果时，考虑其他敏感性分析方法，如Dahabreh等提出的偏差函数方法、Chan的边界方法或Huang的加权方法。

总体而言，RCT-PPMM提供了一种系统、数据驱动的方法，用于评估未测量变量对治疗效果估计的影响。通过调整敏感性参数，研究者可以探索不同假设下的治疗效果，并评估这些假设对结论的潜在影响。这种方法不仅适用于RCT，还适用于更广泛的研究场景，尤其是在缺乏个体层面数据的情况下。RCT-PPMM的灵活性和直观性使其成为评估治疗效果推广性的重要工具，尤其在实际研究中，研究人员可能无法获得非参与者的个体数据，但可以访问汇总的协变量数据。研究者还建议在实际应用中，结合领域专业知识和敏感性分析，以更好地解释结果，并评估不同假设下的治疗效果是否具有科学合理性。