用于口服递送小分子和大分子化合物的肠微针贴片的制备与表征

《International Journal of Pharmaceutics》：Fabrication and characterization of enteric microneedle patches for oral delivery of small and macromolecule compounds

微针贴片口服给药系统设计及其在肠溶释放中的效能研究。通过铸造法制备长度为175 μm的肠溶微针贴片（Micro-P），利用Eudragit? FL30D-55聚合物实现胃酸稳定性，并在肠道pH下触发释放。体外实验证实Micro-P能显著提高小分子（对乙酰氨基酚释放率96.2%）和大分子（荧光素标记右旋糖酐释放率76.1%）的定向释放效率，且与粘液层接触距离（H1-H3）呈正相关。机械测试显示微针在湿环境下结构稳定，无显著长度变化。该设计通过粘液层穿透和局部高浓度实现增强口服生物利用度。

　　本文探讨了一种新型的口服药物输送系统，即完全肠溶的微针贴片（Micro-P），其设计旨在提高药物在小肠中的保留时间并实现单向药物释放。研究者通过结合传统的肠溶材料和微针技术，开发出一种能够穿透黏液层但不损伤上皮组织的药物输送装置。这种创新的贴片设计不仅提升了药物的局部浓度，还增强了其在肠道环境中的粘附性和力学性能，从而为改善难渗透药物的口服生物利用度提供了新的解决方案。

口服药物输送是一种广泛使用的给药方式，因其便捷性和患者接受度高而受到重视。然而，许多药物在胃肠道中面临两个主要挑战：一是胃酸和消化酶对药物的降解作用，二是药物难以穿透黏液层和上皮组织。为了解决第一个问题，通常采用肠溶材料，如Eudragit? FL30D-55（EFL），使其在胃中保持稳定，仅在小肠中释放药物。然而，这种传统方法往往导致药物在肠道腔内释放过于广泛，无法在吸收部位形成足够的局部浓度，从而限制了其对第二个挑战的克服能力。

为了应对这些挑战，研究团队设计了一种新型的微针贴片，其核心创新在于使用微针结构来实现药物的单向释放，同时提高药物在吸收部位的局部浓度。微针的长度设定为175微米，这一数值接近小肠黏液层的最小厚度，从而减少了对上皮组织的潜在损伤。通过铸造法制造微针贴片，确保了药物的均匀分布，并使用乙基纤维素作为背衬层，以实现单向释放。此外，该研究还采用了一种创新的制造工艺，通过激光切割技术在PDMS模具上形成微针结构，并在最终贴片中保持其完整性。

在实验过程中，研究团队利用共聚焦拉曼光谱和荧光显微镜对药物在贴片中的分布进行了分析，结果表明，无论是小分子药物如对乙酰氨基酚（paracetamol），还是大分子药物如荧光素异硫氰酸酯葡聚糖（FD4），其在贴片中的分布均较为均匀。这为后续的药物释放和渗透实验奠定了基础。在模拟胃酸和肠液条件下进行的体外药物释放实验表明，微针贴片能够有效实现肠溶特性，即在胃酸环境中保持稳定，而在肠液环境中释放药物。微针结构不仅提高了药物的释放效率，还增强了贴片在肠道中的粘附能力，从而延长了其在肠道中的停留时间。

为了验证微针贴片在实际肠道环境中的表现，研究团队进行了体外粘附力和位移力测试。结果表明，微针贴片在肠道组织上的粘附力明显高于传统的扁平贴片和背衬层。这一发现表明，微针结构能够显著提高贴片在肠道中的保留时间，使其能够更有效地释放药物。此外，机械性能测试也显示，微针在干燥和湿润状态下均保持了良好的结构完整性，这表明其在肠道环境中的适用性。

在药物渗透研究中，研究团队使用了与肠道黏液相似的生物模拟黏液（BM），并测试了不同距离下药物的渗透情况。结果表明，贴片与膜之间的距离越小，药物的渗透速率越高。这一发现支持了微针贴片在药物输送中的优势，即通过接近吸收部位提高药物渗透效率。同时，研究还发现，微针结构对药物的渗透率没有显著影响，无论药物是小分子还是大分子，其在模拟黏液中的渗透行为相似，这说明微针贴片具有广泛的适用性。

此外，研究团队还探讨了微针贴片在实际应用中的安全性和长期效果。尽管微针技术在肠道给药中表现出色，但频繁穿透上皮组织可能带来一定的安全风险。因此，研究团队特别关注了微针贴片在机械测试中的表现，确保其在释放药物后不会对肠道组织造成损伤。实验结果表明，微针在释放药物后仍能保持其结构完整性，这一特性对于长期使用至关重要。

综上所述，这项研究为口服药物输送技术的发展提供了重要的理论依据和实验支持。通过将微针结构与肠溶材料相结合，研究团队成功开发了一种新型的药物输送系统，该系统能够有效提高药物在小肠中的保留时间，增强局部药物浓度，并确保药物在肠道中的定向释放。这些特性使得微针贴片成为一种有前景的药物输送工具，特别是在处理难渗透药物方面。研究还指出，微针贴片的广泛应用可能有助于解决传统口服药物输送中的许多问题，如药物降解和渗透障碍，从而提高药物的生物利用度和治疗效果。未来的研究可以进一步优化微针的设计，以适应不同类型的药物和给药需求，并探索其在临床中的实际应用。