综述：通过硫属元素键工程设计的氧化还原响应性纳米前体药物，用于抗癌治疗

《International Journal of Pharmaceutics》：Chalcogen-bond engineered redox-responsive nano-prodrugs for anticancer therapy

红ox失衡是恶性肿瘤细胞的显著特征，硫、硒、碲等Group 16元素通过调控氧化还原反应在肿瘤靶向纳米前药中发挥关键作用。本文系统分析了硫基（硫醚、二硫、多硫）、硒基及碲基小分子连接剂构建的纳米前药体系，阐明其结构-活性关系对药物递送系统稳定性、化学稳定性和体内抗肿瘤疗效的影响机制，重点揭示分子工程优化连接基团如何提升靶向精准性，并评估当前转化医学进展与设计原则。

　　癌症作为21世纪最具挑战性的公共卫生问题之一，给全球社会经济带来了沉重的负担。据2024年的数据，癌症占全球死亡人数的约16.8%，并在非传染性疾病相关死亡中占比达22.8%（Bray et al., 2024），成为全球第二大死亡原因（2020年数据）。当前的治疗手段，包括化疗、放疗和手术，主要依赖于细胞毒性药物来攻击癌细胞（Anand et al., 2023）。然而，传统化疗的一个主要缺点是其对癌细胞和健康组织的非选择性损伤，导致一系列剂量限制性的不良反应，如骨髓抑制引发的贫血、胃肠道毒性（恶心、呕吐）、脱发和疲劳（Anand et al., 2023, Fallah et al., 2023, Gao et al., 2022, Xiaolu Guo et al., 2021）。尽管药用辅料可以调节抗肿瘤药物的药代动力学特性，以减轻全身毒性（Gelderblom et al., 2001, Schwartzberg and Navari, 2018），但其临床应用常受到固有风险的限制。例如，Cremophor EL虽能提高紫杉醇（PTX）的溶解度，但可能引发过敏反应和周围神经病变（Gelderblom et al., 2001）；而多西他赛（DTX）制剂中的聚山梨酯80也可能导致全身性过敏反应（Schwartzberg and Navari, 2018）。因此，推动治疗策略的发展需要同时优化肿瘤特异性疗效与全身安全性。

近年来，纳米前药递送系统被开发出来，以减少药物相关和辅料来源的毒性。通过分子工程对化疗药物进行结构修饰，这些系统能够实现靶向递送，提高药物负载能力，并减少脱靶效应（Patra et al., 2018, Zhang et al., 2021a, Zhou et al., 2021），从而提升治疗的精准度（Shang et al., 2024）。这些系统的开发利用了肿瘤微环境中的独特氧化还原特性，如氧化应激增加（Hayes et al., 2020）、谷胱甘肽（GSH）水平升高（Hayes et al., 2020, Shen et al., 2024）以及缺氧（Jing et al., 2019）。癌细胞表现出增强的活性氧（ROS）产生，特别是过氧化氢（H?O?）、超氧自由基（O?·?）和羟基自由基（·OH），这些自由基主要来源于线粒体代谢（Cheung and Vousden, 2022）。具体而言，分子氧最初接受线粒体内膜电子传递链中的不成对电子，生成O?·?（Asantewaa and Harris, 2021, Murphy, 2009）。这些自由基随后通过歧化反应（无论是自发还是通过超氧化物歧化酶）转化为H?O?，成为ROS的主要来源（Cheung and Vousden, 2022, Sies and Jones, 2020）。H?O?在Fenton或Fenton-like反应中与亚铁或其他金属离子反应，生成高度反应性的·OH（Chen et al., 2021, Meyerstein, 2021, Tang et al., 2019）。ROS水平的升高可导致脂质过氧化以及DNA和蛋白质的损伤，从而引发氧化应激（Dong et al., 2019）。由于癌细胞的ROS水平高于正常细胞，因此它们成为纳米前药系统的有效靶标（Szatrowski and Nathan, 1991）。同时，肿瘤中的GSH浓度（2–10 mM）是生理水平的10倍（Fu et al., 2021, Niu et al., 2021, Raza et al., 2018, Zhong et al., 2019, Yu et al., 2018b），这有助于维持氧化还原平衡并实现外源性物质的解毒（Niu et al., 2021）。策略性的GSH耗竭可使癌细胞对氧化损伤更加敏感（Forman and Zhang, 2021, Niu et al., 2021），这一机制被红ox响应型纳米前药系统所利用，以实现肿瘤选择性的药物激活，同时保护健康组织（Deng and Liu, 2020, Fu et al., 2021）。

在元素周期表中，第16族的类金属元素（硫、硒和碲）因其在生物过程中的氧化还原特性而备受关注（Hein et al., 2022, Liu et al., 2022, Pascoe et al., 2017）。GSH/GSSG的氧化还原对调节细胞分化、增殖（Kong et al., 2021）、凋亡（Malla et al., 2020）以及免疫反应（Guan, 2023, Kennedy et al., 2020）至关重要。此外，硒通过其在硒蛋白（如谷胱甘肽过氧化物酶）中的掺入，增强了抗氧化防御能力（Brigelius-Flohé and Flohé, 2017, Luo et al., 2020）。而碲的类似物则进一步优化了过氧化物酶的活性（Liu et al., 2009）。这些元素为创新的纳米前药系统提供了基础，这些系统利用癌症特有的氧化还原失调，以实现靶向化疗（Chen et al., 2021, Liu et al., 2022, Sun et al., 2019）。通过利用恶性组织中升高的氧化还原梯度，基于类金属的前药增强了治疗选择性并减少了全身毒性（Zhang et al., 2023a）。本文将重点讨论以硫（硫醚、二硫键和多硫键）、硒和碲为基础的小分子纳米前药系统，这些系统通过化学键连接，与聚合物或蛋白质连接的变体不同，后者往往表现出载体主导的药理特性（Ma et al., 2018, Zhang et al., 2018b）。本文旨在阐明这些系统的结构-活性关系，并评估其在临床转化中的潜力。

在第16族类金属元素中，硫基纳米前药系统是最为广泛研究的类别。红ox响应型递送结构利用了多种硫基连接方式，包括硫醚、二硫键、三硫键和四硫键，这些连接方式在肿瘤微环境中表现出不同的氧化还原敏感性（Wang et al., 2024, Yang et al., 2022）。值得注意的是，这些系统已被工程化，以整合多种化疗药物，如紫杉醇（PTX）、多西他赛（DTX）和卡巴他赛（CTX）。通过设计这些硫基连接结构，研究者能够实现对癌细胞的特异性靶向，提高药物的释放效率，并减少对正常组织的损害。此外，硫基连接结构的稳定性也受到多种因素的影响，如链长、取代基类型和功能基团的组成，这些因素共同决定了纳米前药的胶体稳定性、化学稳定性和体内抗肿瘤效果（Wang et al., 2024, Yang et al., 2022）。

硒和碲作为第16族元素，其原子半径大于硫，且电子结合能力较弱（Galmés et al., 2020）。这种特性使得它们在氧化反应中表现出更高的敏感性（Barát and Stuparu, 2020, Cao et al., 2015, Dai et al., 2021）。由于硒和碲的键能较低（二硒键为172 kJ·mol?1，二碲键为126 kJ·mol?1），相较于二硫键（240 kJ·mol?1），它们更容易被裂解（Kildahl, 1995）。因此，基于硒和碲的纳米前药系统在肿瘤微环境中具有更高的响应性，能够在特定条件下释放药物。然而，与硫基纳米前药相比，基于硒和碲的纳米前药研究相对较少，这可能与其较高的氧化还原敏感性和较低的化学稳定性有关。尽管如此，这些元素在纳米前药系统中的应用仍展现出巨大的潜力，特别是在提高药物的靶向性和减少全身毒性方面。

本文的结构-活性关系分析表明，硫基、硒基和碲基纳米前药系统的性能与其化学键的类型和结构密切相关。例如，硫基连接结构的稳定性通常较高，因此其在肿瘤微环境中的响应性相对较低。然而，这种稳定性也使得硫基纳米前药在体内具有更长的循环时间，从而提高了药物的生物利用度。相比之下，硒基和碲基连接结构由于键能较低，更容易被肿瘤微环境中的氧化还原条件所触发，从而实现更快速的药物释放。这种特性使得基于硒和碲的纳米前药在肿瘤治疗中具有更高的选择性。此外，纳米前药的结构设计也对其在体内的抗肿瘤效果产生重要影响。例如，通过调控连接结构的长度和取代基的类型，可以优化纳米前药的胶体稳定性和化学稳定性，从而提高其在体内的药物释放效率和治疗效果。

在纳米前药系统的开发中，分子工程扮演了至关重要的角色。通过设计和优化连接结构，研究者能够提高纳米前药的靶向性和治疗指数。例如，硫基连接结构可以通过调整其长度和取代基类型，使其在肿瘤微环境中具有更高的响应性，同时保持对正常组织的低毒性。同样，硒基和碲基连接结构也可以通过调整其化学结构，以实现更精准的药物释放。此外，纳米前药的结构设计还能够影响其在体内的代谢和清除过程。例如，通过引入特定的功能基团，可以提高纳米前药的水溶性和生物相容性，从而减少其在体内的毒性。这些结构设计的优化不仅提高了纳米前药的治疗效果，还增强了其在临床转化中的可行性。

随着对纳米前药系统的深入研究，越来越多的证据表明，这些系统在提高肿瘤治疗效果的同时，能够显著减少对健康组织的损害。例如，基于硫基的纳米前药系统可以通过调节其氧化还原敏感性，实现对癌细胞的特异性靶向。而基于硒和碲的纳米前药系统则能够通过其较高的氧化还原敏感性，在肿瘤微环境中实现更快速的药物释放。这些特性使得纳米前药系统在癌症治疗中具有独特的优势。此外，纳米前药系统的开发还能够结合多种药物释放机制，如红ox响应、pH响应和酶响应，以实现更精准的药物释放。这种多机制的结合不仅提高了纳米前药的治疗效果，还增强了其在复杂微环境中的适应性。

在临床转化方面，纳米前药系统的开发仍面临诸多挑战。首先，需要进一步优化纳米前药的结构设计，以提高其在体内的稳定性和生物利用度。其次，需要深入研究纳米前药在不同肿瘤微环境中的响应性，以实现更精准的药物释放。此外，还需要评估纳米前药在体内的安全性和毒性，以确保其在临床应用中的可行性。这些挑战的克服将有助于推动纳米前药系统的临床转化，并提高其在癌症治疗中的应用价值。

未来的研究方向应集中在以下几个方面。首先，进一步探索硫基、硒基和碲基纳米前药系统的结构-活性关系，以优化其治疗效果。其次，需要开发新型的红ox响应型纳米前药系统，以提高其在肿瘤微环境中的响应性和选择性。此外，还需要研究纳米前药系统的多机制药物释放特性，以实现更精准的治疗。最后，需要评估纳米前药系统的安全性，以确保其在临床应用中的可行性。这些研究将有助于推动纳米前药系统的临床转化，并提高其在癌症治疗中的应用价值。

在纳米前药系统的开发过程中，还需要考虑其在不同药物和治疗条件下的适应性。例如，某些纳米前药系统可能更适合于特定类型的癌症，而另一些则可能适用于多种癌症类型。因此，需要根据不同的癌症类型和微环境特性，开发相应的纳米前药系统。此外，还需要研究纳米前药系统的药物释放动力学，以优化其在体内的药物释放效率。这些研究将有助于提高纳米前药系统的治疗效果，并减少其在体内的毒性。

在实际应用中，纳米前药系统的开发还需要考虑其在不同药物和治疗条件下的适应性。例如，某些纳米前药系统可能更适合于特定类型的癌症，而另一些则可能适用于多种癌症类型。因此，需要根据不同的癌症类型和微环境特性，开发相应的纳米前药系统。此外，还需要研究纳米前药系统的药物释放动力学，以优化其在体内的药物释放效率。这些研究将有助于提高纳米前药系统的治疗效果，并减少其在体内的毒性。

在推动纳米前药系统的临床转化过程中，还需要解决一些关键问题。例如，如何提高纳米前药的稳定性和生物利用度，以确保其在体内的有效性和安全性。此外，如何优化纳米前药的结构设计，以实现更精准的药物释放和更高的治疗效果。这些问题的解决将有助于推动纳米前药系统的临床转化，并提高其在癌症治疗中的应用价值。同时，还需要加强纳米前药系统的多机制药物释放研究，以提高其在复杂微环境中的适应性。这些研究将有助于推动纳米前药系统的临床转化，并提高其在癌症治疗中的应用价值。

综上所述，纳米前药系统的开发为癌症治疗提供了一种新的策略，能够显著提高治疗的精准度并减少对健康组织的损害。硫基、硒基和碲基纳米前药系统分别具有不同的氧化还原特性，因此在结构设计和药物释放机制上也存在差异。通过优化这些系统的结构设计，可以提高其在体内的稳定性和生物利用度，从而增强其治疗效果。此外，还需要进一步研究这些系统的安全性，以确保其在临床应用中的可行性。这些研究将有助于推动纳米前药系统的临床转化，并提高其在癌症治疗中的应用价值。