《International Journal of Pharmaceutics》：Assessment of the dynamic nature of upper gastrointestinal pH: A pooled analysis using the fluid aspiration technique
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胃肠道不同生理状态下（空腹/进食及PPI共用药）的pH动态变化规律及对口服制剂设计的影响分析。通过整合19项临床研究的pH时间序列数据，运用GAMLSS模型发现：进食状态使胃及十二指肠pH波动模式显著改变；FDA标准高脂餐pH特征与Ensure营养液相似但中位数更低；PPI共用药使胃、十二指肠及空肠pH均显著升高。研究结果为口服制剂优化和计算预测模型开发提供重要生理数据支撑。
Fritz Harder|Joachim Brouwers|Tim Vanuytsel|Patrick Augustijns
药物递送与分布研究组，鲁汶大学，Herestraat 49 box 921，3000 鲁汶，比利时
摘要
本手稿汇总了在不同生理和药理条件下上消化道（GI）的pH值变化情况，包括水摄入、食物摄入以及质子泵抑制剂（PPI）联合用药的情况。研究数据来自我们实验室之前进行的19项临床研究，所有研究均采用了标准化的方案和测量技术。通过抽取胃窦、十二指肠和近端空肠的样本，记录了腔内的pH值。实验条件包括在空腹状态、摄入营养补充剂Ensure Plus后的进食状态，或同时使用埃索美拉唑的情况下给予240至250毫升水。利用广义加性模型（GAMLSS）对时间依赖性的pH变化趋势进行了可视化分析。进食状态下的pH变化与空腹状态下摄入水后的变化有所不同。使用FDA标准的高脂早餐进行的探索性分析显示，其pH变化趋势与摄入Ensure Plus的情况相似，但中位pH值较低。与空腹状态相比，同时使用埃索美拉唑会导致胃、十二指肠和空肠的pH值升高。这些发现为了解上消化道的动态腔内pH环境提供了详细信息，可能对口服剂型的设计、优化和评估具有参考价值。此外，这些数据还有助于开发和完善用于预测口服药物行为的计算机模拟工具。
引言
消化道（GI）的pH值动态变化对口服药物递送系统的性能至关重要。GI pH值的变化直接影响关键的药理过程，如可电离辅料和活性药物成分（APIs）的溶解度（Blume和Weitschies，2024年；Streng等人，1984年）、溶解速率（Chiang等人，2023年；Nashed等人，2023年）、稳定性（Aresti-Sanz等人，2021年；Vinarov等人，2025年）以及上皮通透性（Falavigna等人，2019年）。对于大多数口服剂型而言，上消化道是主要的吸收部位（Azman等人，2022年）。然而，在实际用药条件下，如摄入饮料或食物、患病或使用其他药物时，该区域的pH值也会发生动态变化。例如，进食后胃pH值会从基线1.7急剧上升至约5.0，随后随时间呈指数衰减趋势逐渐回到基线水平。餐后十二指肠pH值则在3.1到6.7之间随机波动（Dressman等人，1990年）。
另一个常见例子是使用质子泵抑制剂（PPI）后胃pH值的升高及昼夜节律性波动（Lind等人，2000年）。这些pH变化直接影响弱碱性和酸性API的吸收，从而改变其药代动力学（Mitra和Kesisoglou，2013年；Patel等人，2020年）。例如，如果由于使用质子泵抑制剂导致pH值升高，弱酸在胃中的溶解度可能会增加。根据Henderson-Hasselbalch方程，pH值从pKa值的一个单位以下变为一个单位以上会使离子化与非离子化比例增加100倍，从而影响其水溶性。例如，阿仑膦酸盐在雷尼替丁作用下pH值从2变为6时，其口服生物利用度增加了两倍以上（Gertz等人，1995年）。文献中还报道了类似的现象（Ogawa和Echizen，2011年；Soons等人，1992年；Yang等人，2023年）。
上述例子凸显了精确测定GI pH值的必要性。尽管过去几十年取得了显著进展，但现有的pH参考数据分散在众多小规模研究中，这些研究采用了不同的方案、方法（Koziolek等人，2015年；Persson等人，2005年；Steinberg等人，1965年）和实验条件（Abuhelwa等人，2016年；Stamatopoulos等人，2021年），导致数据缺乏一致性，给研究人员理解GI pH值的动态变化及其作为生理参考数据的应用带来了挑战。因此，迫切需要系统地整理现有的pH数据。
本手稿旨在通过汇总和分析过去20年中我们实验室进行的流体抽取研究中上消化道的pH数据来为此做出贡献，所有研究均采用了统一的方案和技术。
研究选择
研究筛选
检索了药物递送与分布研究组（鲁汶大学）开展的临床试验记录，筛选出评估上消化道pH值的试验。仅考虑那些能够提供完整且无限制访问权限的原始数据集（包含个体pH值、参与者健康状况、人口统计信息和用药情况的临床试验）。同时考虑了纵向研究（每天多次抽取样本）和单点抽取样本的情况。
获取的数据
初步数据库搜索发现了28项可无限制访问的研究，共包含598个关于胃窦、十二指肠和近端空肠的纵向pH数据集和10个单点pH数据集。其中5项研究因原始数据不一致或缺失而被排除。另外4项研究不符合纳入标准（见第2.3节）。剩余的391个数据集来自19项研究，分别归类为空腹状态（227个数据集）、进食状态（114个数据集）等。
讨论
尽管文献中有关于GI pH值的丰富数据，但现有信息常常受到测量方法、样本量小以及测量结果变异性的影响（Stamatopoulos等人，2021年；Vinarov等人，2021年）。此外，能够准确反映实际用药条件的试验设计（如空腹状态下同时摄入水或使用FDA标准餐食的抽取方法）较为罕见。
结论
本研究旨在通过汇总选定的流体抽取研究数据，提供空腹状态和进食状态下，以及质子泵抑制剂联合用药时上消化道pH动态变化的代表性描述。虽然基本实现了这一目标，但由于空肠和远端小肠的数据较少，分析结果仍存在局限性。鉴于该区域的生理重要性，需要更多相关数据以进一步完善研究。
关于写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
在撰写过程中，作者使用Grammarly工具检查拼写、语气和语法。使用该工具/服务后，作者对内容进行了必要的审核和编辑，并对出版物的内容负全责。
作者贡献声明
Fritz Harder：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据验证、项目管理、方法论设计、数据分析、概念构思。Joachim Brouwers：撰写 – 审稿与编辑、数据验证、资源协调、方法论设计、资金获取、数据管理、概念构思。Tim Vanuytsel：撰写 – 审稿与编辑、数据验证、资源协调、方法论设计、资金获取、数据管理、概念构思。Patrick Augustijns：撰写 – 审稿与编辑、数据验证
利益冲突声明
作者声明以下可能的财务利益和个人关系：Fritz Harder表示获得了Horizon 2020 Marie Sklodowska-Curie创新培训网络的财务支持。Tim Vanuytsel表示获得了Flanders Research Foundation（FWO Vlaanderen）的财务支持。若还有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响研究的客观性。
致谢
本项工作得到了Horizon 2020 Marie Sklodowska-Curie创新培训网络项目的资助（资助协议编号：956146）。TV还获得了Flanders Research Foundation（FWO Vlaanderen）提供的临床研究奖学金（编号：1830522N）。作者感谢所有参与临床研究的合作者，以及L-BioStat在统计分析方面提供的宝贵支持。
文中包含的插图展示了药片和人体结构。
