用于治疗胰腺炎的α-淀粉酶3D打印胶囊-片剂的制备与特性研究

《International Journal of Pharmaceutics》：Formulation and characterization of the 3D-printed cap-and-body tablets of α-amylase for pancreatitis treatment

本研究开发了一种基于熔融挤出（ME）3D打印外壳与直接压缩（DC）药物核心的缓释药片，成功实现α-淀粉酶在酸性条件下的低释放和在肠液中的高效延迟释放（88%在8小时内），并满足USP质量标准。

　　这项研究介绍了一种创新的药片设计方法，旨在实现对小肠靶向的延迟释放，以治疗多种疾病。研究人员利用熔融挤出（ME）技术制造了外壳，并通过直接压缩（DC）技术将负载了α-淀粉酶的核心封装其中。这种结构不仅实现了药物在酸性条件下的有效保护，还在模拟肠道环境的磷酸缓冲液中实现了可控的延迟释放。通过该方法制造的药片在质量属性方面，如脆性、硬度、含量和外观，均符合美国药典（USP）的标准。此外，扫描电子显微镜（SEM）图像显示了药片具有光滑且均匀的形态，傅里叶变换红外光谱（FTIR）确认了药物与载体之间不存在不良的化学相互作用，热重分析（TGA）和差示扫描量热法（DSC）则证明了药片在打印温度下的热稳定性。

这项研究的核心目标是解决慢性胰腺疾病带来的挑战，尤其是胰腺外分泌不足（PEI）对患者健康的影响。PEI通常由慢性胰腺炎或囊性纤维化引起的胰腺实质破坏，或因酶的功能性失活而导致。此外，某些手术如胃切除术或胰头十二指肠切除术也可能导致PEI，因为它们会损害胰腺的刺激和分泌功能。胰腺外分泌不足不仅影响消化和吸收，还会导致脂肪吸收障碍，进而影响患者的生活质量。因此，开发一种能够有效保护胰腺酶并在肠道中实现延迟释放的药片设计具有重要意义。

目前的胰腺酶替代疗法（PERT）药物在恢复消化功能方面仍存在局限，特别是脂肪吸收。虽然市面上已有多种PERT药物，但它们在模拟生理条件下的消化效果仍不理想。这些药物通常采用肠溶包衣技术，以保护酶免受胃酸的影响，但它们的释放特性仍然无法完全满足患者的个性化需求。研究团队提出了一种新的药片设计策略，即通过3D打印技术制造具有“帽-主体”结构的药片，这种结构能够有效保护酶，并实现可控的延迟释放。该方法为热敏性药物如α-淀粉酶提供了稳定的释放平台，同时具有较高的药物负载能力。

3D打印技术近年来在制药领域得到了广泛应用，特别是在开发定制化药物释放系统方面。其中，熔融沉积建模（FDM）是一种常见的3D打印技术，通过逐层挤出半熔融状态的热塑性聚合物来构建复杂的结构。尽管FDM的打印速度相对较慢，但它具有可靠性、多功能性和低成本的优势，适用于制药领域。同时，通过调整聚合物矩阵中的空间排列，可以控制药物的释放方式，从而实现精准的释放效果。研究团队认为，FDM技术在制药领域的应用潜力巨大，特别是在提高药物溶解度和生物利用度方面。

熔融挤出（HME）技术在制药领域也展现出强大的应用前景。自20世纪80年代以来，HME作为一种连续制造方法，已被广泛应用于塑料和制药行业。在3D打印过程中，HME技术能够生产出用于FDM的丝状材料，这种材料作为“墨水”或原料，可以实现药物的精准控制释放。此外，HME技术在熔融过程中能够有效混合不同类型的聚合物，为制造具有不同释放特性的药物提供了可能性。通过HME技术，研究人员能够制造出具有较高药物负载能力的药片，从而优化药物的释放性能。

Eudragit?聚甲基丙烯酸酯是一种广泛用于药物释放调控的材料，因其独特的溶胀性和热塑性，适用于熔融挤出和3D打印技术。Eudragit? RS 100常用于控制和延迟释放，而Eudragit? NE 30D则因其良好的相容性和延展性，更适用于持续释放的包衣。此外，聚乙二醇（PEG）作为一种塑化剂，能够作为水溶性、生物相容性的载体，用于药物的输送。Soluplus?是一种由聚己内酯（PCL）、聚乙烯醇（PVA）和PEG组成的接枝共聚物，具有两亲性特性，能够作为固体溶液的基质，并通过胶束形成提高药物的溶解度。其较低的玻璃化转变温度和吸湿性也使其适合用于挤出过程。

通过结合熔融挤出和直接压缩技术，研究团队成功开发出了一种具有“帽-主体”结构的药片。这种设计不仅能够保护α-淀粉酶免受胃酸的破坏，还能在模拟肠道环境的磷酸缓冲液中实现可控的延迟释放。药片的释放特性在实验中得到了验证，显示出在酸性条件下的低释放率和在模拟肠道环境中的高释放率。此外，药片的物理和化学性质均符合制药标准，确保了其在实际应用中的稳定性和有效性。

该研究不仅为胰腺外分泌不足的治疗提供了新的思路，也为其他需要延迟释放的药物提供了可行的解决方案。通过3D打印技术，研究人员能够根据患者的个体需求，定制药物的释放曲线，从而提高治疗效果。此外，3D打印技术还具有生产成本低、制造过程灵活、易于调整药物释放方式等优势，为制药行业带来了新的发展机遇。研究团队认为，这种新型药片设计方法为个性化、即时医疗制造提供了重要的技术基础，特别是在胰腺酶替代疗法的应用中具有广阔的前景。