恩格列净对2型糖尿病患者全身、心脏及肾脏交感神经流出的影响

《JACC: Advances》：Effect of Empagliflozin on Whole Body, Cardiac, and Renal Sympathetic Outflows in Type 2 Diabetes

本研究评估恩格列净对2型糖尿病合并心血管疾病或高风险患者的全身及区域交感神经活动影响，通过12周随机双盲试验和norepinephrine spillover动力学分析，结果显示交感神经活动无显著变化，但肺动脉楔压和糖化血红蛋白下降，体重减轻，提示SGLT2i可能通过非交感神经机制改善心血管功能。

　　这项研究探讨了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）对患有2型糖尿病并伴有心血管疾病或高心血管风险的个体整体、心脏和肾脏交感神经活动的影响。研究主要聚焦于评估Empagliflozin（一种常见的SGLT2i）在12周疗程中是否能够影响交感神经系统的活性，特别是通过测量去甲肾上腺素（NE）的“溢出”速率来评估交感神经活动的改变。研究结果表明，尽管Empagliflozin能够降低心脏充盈压，但并未导致交感神经活动的预期增强，这为理解SGLT2i如何通过非交感神经机制改善心血管健康提供了重要线索。

研究背景指出，SGLT2i在长期心血管疾病预防和治疗中展现出显著的益处，尤其是在心力衰竭和肾脏疾病进展方面。然而，这些益处并非仅仅源于血糖控制，而是可能与多种其他机制有关，例如渗透性利尿、改善心脏供能、减少炎症和氧化应激，或者改变心外膜脂肪的水平。这些机制中的某些方面可能与交感神经系统的调节相关，因此了解SGLT2i是否影响交感神经活动，对于揭示其心血管保护机制至关重要。

研究采用了双盲、随机、安慰剂对照的设计，并在澳大利亚的Baker Heart and Diabetes Institute进行。研究对象为年龄在18至85岁之间、患有2型糖尿病且正在接受稳定糖尿病治疗的成年人。纳入标准包括空腹血糖水平、估算肾小球滤过率（eGFR）以及心血管风险因素的评估。排除标准涵盖了1型糖尿病、既往酮症病史、未控制的高血糖、严重心力衰竭、近期心血管事件、心肌病、中重度瓣膜疾病和当前吸烟者。这些严格的纳入和排除标准确保了研究对象的同质性，有助于更准确地评估药物对交感神经活动的影响。

研究设计方面，所有参与者在入组后接受基线交感神经活动测试，随后被随机分配到Empagliflozin或安慰剂组。研究周期为12周，期间参与者定期接受随访，以记录不良事件、生命体征和体重变化，并进行血液检测以评估肾功能和全血计数。在第12周结束时，重复基线检查，随后进行额外的随访。研究过程中，所有数据收集和分析均在不知情的情况下进行，以减少偏倚。此外，研究通过药丸计数评估参与者对研究药物的依从性，结果显示两组的依从性均较高，分别达到99.5%和97.4%。

研究的主要终点是治疗后整体NE溢出率，以基线为调整基准。次要终点包括心脏和肾脏的交感神经活动。结果显示，在12周的治疗后，Empagliflozin组和安慰剂组在整体、心脏和肾脏的NE溢出率上均无显著差异（所有比较的P值均大于0.30）。这表明，Empagliflozin在治疗期间并未显著激活交感神经系统。然而，Empagliflozin显著降低了肺毛细血管楔压（PCWP），以及HbA1c水平，且在舒张压和体重方面显示出下降趋势，但并未影响心率或N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）水平。这些发现支持了Empagliflozin在降低心脏充盈压方面的效果，但并未引发交感神经系统的预期增强。

此外，研究还评估了其他次要终点，如24小时尿液量、尿钠、尿葡萄糖和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。结果显示，Empagliflozin治疗组的24小时尿液量显著增加，而尿钠和尿葡萄糖的差异则不显著。这可能意味着Empagliflozin通过促进尿液排泄，有助于减少体液潴留，从而改善心脏充盈压。然而，研究中并未观察到交感神经活动的显著变化，这与之前关于SGLT2i在动物模型中能够直接减少肾脏交感神经活动的发现形成对比。

研究结果还揭示了Empagliflozin在降低PCWP方面的有效性，即使在没有明显心力衰竭症状的参与者中也是如此。这可能意味着，Empagliflozin通过减少体液量，间接改善了心脏的充盈压力。然而，这种效果并未伴随交感神经系统的激活，这与传统利尿剂的效果有所不同，后者通常会引发交感神经系统的反应。因此，Empagliflozin可能通过不同的机制来改善心脏功能，而不仅仅是通过利尿作用。

研究的局限性包括样本量较小，且所有参与者均来自单一研究地点，这可能限制了结果的广泛适用性。此外，研究对象主要为白种人，缺乏对其他种族群体的代表性。研究中男性占大多数，因此结果可能无法直接推广到女性。此外，研究对象的HbA1c和BMI范围较窄，这可能影响对高代谢风险人群的结论。研究还未能评估药物在48小时内对交感神经活动的急性影响，以及治疗周期是否足够长以观察血压变化的全部效果。最后，NE溢出率是在仰卧、静息状态下测量的，未能反映实际生活中的交感神经活动水平，这可能影响研究结果的临床相关性。

总体而言，这项研究为理解SGLT2i在心血管保护中的作用提供了新的视角。尽管Empagliflozin能够有效降低心脏充盈压，但并未引起交感神经系统的预期增强。这表明，SGLT2i可能通过其他机制来改善心血管健康，而不仅仅是通过抑制交感神经活动。研究结果提示，需要进一步探索SGLT2i的多靶点作用机制，以更全面地理解其在糖尿病患者中的心血管益处。同时，研究也强调了在设计类似研究时，考虑样本多样性、研究周期和实际生活条件的重要性，以确保结果的广泛适用性和临床意义。