综述：用于代谢功能障碍相关肝病研究的人类主要组织模型：通过基于患者样本的检测方法简化药物发现流程

《Advanced Biology》：Primary Human Tissue Models for Metabolic Dysfunction-Associated Liver Disease - toward Streamlining Drug Discovery with Patient-Derived Assays

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）及进展型MASH的体外模型研究进展，涵盖器官球、微流控芯片、生物打印等技术，评估其模拟疾病阶段、细胞互作及药物反应的能力，强调患者来源细胞和标准化验证的重要性。

　　近年来，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其进展形式代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）已成为全球范围内广泛存在的慢性肝病。这些疾病与代谢综合征、2型糖尿病和心血管并发症密切相关，其发病率的上升不仅带来了巨大的健康挑战，也对社会经济造成严重影响。尽管MASLD的流行趋势日益明显，但目前针对该病的有效治疗手段仍然有限。传统的动物模型往往无法充分模拟人类MASLD的复杂病理特征，尤其是在反映个体易感性、代谢异常、免疫激活以及肝纤维化等病理过程方面存在显著不足。因此，科学家们正在探索更加符合人体生理环境的体外和体外模型，以更准确地模拟MASLD和MASH的发病机制，为药物研发提供新的工具。

体外模型的发展为MASLD研究提供了多种选择，包括二维细胞培养、类器官、三维球体、精准切割肝片（PCLS）、微生理系统（MPS）以及生物打印结构。这些模型各有其优势和局限性，但它们在模拟MASLD和MASH不同阶段的病理特征方面具有潜力。例如，类器官能够自我组织，形成三维结构，而生物打印则提供了更精确的细胞排列和结构模拟。此外，这些模型还能够评估营养暴露对疾病的影响、模拟遗传风险因素、再现肝脏细胞的复杂组成，并支持高通量药物筛选。随着技术的不断进步，这些模型在药物发现和开发中的应用也逐步增多，为研究MASLD的机制提供了新的视角。

在评估这些模型时，需要考虑它们在多个层面的代表性。例如，是否能够准确反映肝脏细胞的分子和代谢特征，是否能够模拟疾病的进展过程，以及是否能够有效评估药物的疗效和安全性。此外，营养控制也是模型设计中的关键因素，因为营养摄入在MASLD的发病机制中起着重要作用。当前的体外模型通常使用基础培养基，其中包含特定的营养成分和激素，但如何在这些模型中动态调控营养和激素水平仍然是一个挑战。例如，某些模型可以通过调整葡萄糖、脂肪酸和胰岛素的浓度来模拟疾病状态，但这些模型在反映肝脏复杂微环境方面仍有局限。

为了确保模型的可靠性和可重复性，需要对其进行全面的表征和基准测试。例如，使用标准的分子、代谢和功能评估方法，可以比较模型与人体肝脏组织或患者的病理样本之间的相似性。同时，考虑到MASLD的异质性，模型需要能够反映个体之间的差异，以支持个性化治疗的发展。此外，材料的选择也至关重要，因为某些培养基材料可能会影响药物的吸收和毒性评估，从而影响实验结果的准确性。

在高通量药物筛选方面，模型需要能够适应自动化操作和高通量分析。例如，某些模型可以用于96孔板或384孔板中的药物测试，而其他模型则可以通过微流控芯片技术实现更复杂的细胞共培养和动态调控。这些技术的进步使得研究人员能够在更短的时间内评估更多药物，提高筛选效率。然而，这些模型的复杂性也带来了更高的成本和操作难度，因此在实际应用中需要权衡其优缺点。

MASLD和MASH的体外模型在药物发现中的应用也取得了显著进展。例如，通过高通量筛选，研究人员已经识别出多个可能用于治疗脂肪性肝炎的化合物。这些模型不仅能够评估药物对脂肪沉积和炎症的抑制效果，还能模拟肝纤维化的形成过程。此外，结合多组学技术（如基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）以及生物信息学和人工智能，可以更深入地理解MASLD的异质性，并推动更精准的治疗方法的发展。

尽管这些体外模型在模拟MASLD和MASH方面表现出色，但它们仍然面临一些挑战。例如，某些模型的细胞分化程度有限，无法完全再现肝脏的成熟状态；某些材料可能影响药物的吸收和毒性评估；此外，模型的标准化和跨实验室的可比性仍然不足。因此，未来的研究需要进一步优化这些模型，以提高其在临床转化中的应用价值。

总之，MASLD和MASH的体外模型在药物发现和开发中扮演着越来越重要的角色。随着技术的不断进步，这些模型能够更准确地模拟疾病过程，为研究者提供宝贵的工具。然而，要实现这些模型在临床转化中的广泛应用，仍需克服许多技术挑战，包括提高模型的成熟度、优化材料选择、加强多组学整合以及推动标准化和自动化。通过这些努力，MASLD研究有望在未来取得更大的突破，为患者带来更有效的治疗方案。