对对氨基水杨酸与腺嘌呤之间固态形式的探究：研究盐类、共晶体及其多态性

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Investigation of Solid-State Forms between p-Aminosalicylic Acid and Adenine: Exploring Salts, Cocrystals and their Polymorphism

本研究探究了p-氨基水杨酸（PAS）与腺嘌呤（ADE）形成的多组分加合物的多晶型行为。通过溶剂调控的液相研磨和溶液蒸发法合成三种固态形式：无水物（3:2比例）和两种水合物（1:1比例）。综合表征显示，不同形式在结构、氢键网络和热性质上存在显著差异，证实溶剂和配比对加合物形成及多晶型控制的关键作用，为优化药物制剂和知识产权策略提供依据。

　　在这项研究中，科学家们探讨了多种成分形成的加合物在固态下的多晶型行为。研究对象是p-氨基水杨酸（PAS）与腺嘌呤（ADE）之间的相互作用。PAS是一种用于治疗多重耐药结核病（MDR-TB）的二线药物，而ADE则是一种富含氢键的共形成物。根据ΔpKa规则，PAS和ADE之间的ΔpKa值为2.2，这表明它们的相互作用处于盐和共晶之间的不确定性区域。通过调整溶剂和合成方法，研究人员成功合成了三种不同的固态形式，包括一种无水形式和两种含水形式。

在药物开发过程中，固态形式对药物性能有着深远的影响。不同的固态形式可能会导致药物在稳定性、溶解度、溶解速率和生物利用度等方面出现显著差异。这些特性不仅影响药物的疗效，还关系到药物的生产过程、储存条件以及监管审批。因此，能够识别并控制药物的多晶型行为对于制药行业来说至关重要。监管机构如美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已认识到，同一药物的不同多晶型形式在专利申请中被视为不同的实体，因此，对多晶型形式的精确控制和识别成为药物研发中的关键环节。

在多种晶型中，多组分加合物，如盐和共晶，为调控和优化API（活性药物成分）的固态特性提供了一种有前景的策略。特别是在药物开发中，共晶作为一种相对较新的方法，正受到制药公司的广泛关注。共晶是由两个或多个不同分子组成的晶体材料，通常包括API和共形成物，它们通过非共价的中性相互作用，如氢键、范德华力或π-π堆积作用，在同一晶体晶格中结合。与盐不同，共晶的形成并不涉及分子间的质子转移，因此即使在弱离子化或非离子化分子之间，也可以形成共晶。这种特性使得共晶成为一种灵活且有价值的工具，能够实现对药物固态特性的优化，解决其物理化学特性相关的问题。

然而，盐和共晶的形成仍然存在一定的挑战。众所周知，多晶型的结果对结晶条件非常敏感，例如溶剂、温度和合成技术。因此，想要稳定地生产出特定的多晶型形式并不容易。近年来，连续结晶过程的发展旨在通过提供更受控的结晶环境来应对这些挑战，从而减少批次间的差异并提高多晶型形式的可重复性。例如，溶剂的选择是控制多晶型形成的一种广泛采用的方法。通常，根据经验性的“ΔpKa规则”，如果两种分子之间的ΔpKa值超过一定阈值（通常为3或4），则预期会发生质子转移，从而形成盐。然而，研究发现当ΔpKa值处于-1到4的范围内时，盐和共晶的形成概率非常接近，这被称为不确定性区域。这个区域为获得不同的固态形式提供了可能性，只要选择合适的共形成物和精确调整结晶和合成条件，就可以选择性地获得盐或共晶形式，从而扩展药物性能的定制化和知识产权策略的优化。

尽管这个不确定性区域具有潜力，但目前的研究仍然有限。已报道的案例已经显示出这一区域中可能出现的多样结果，包括具有相同化学计量比的不同盐和共晶形式，以及在化学计量比或溶剂化程度上有所差异的加合物。由于系统性研究的不足，关于质子转移和固态形式选择的普遍原则仍然有待探索。因此，更广泛且经过详细研究的案例集对于揭示这些过程中的决定性因素以及增强预测能力至关重要。

此外，对处于不确定性区域内的固态形式进行表征也面临一定挑战。盐、共晶及其多晶型形式之间的细微差异往往难以通过单一分析技术检测到。因此，为了全面理解这些材料，需要采用多种互补的分析技术。传统的方法如单晶和粉末X射线衍射（SCXRD和PXRD）可以提供关于分子排列、长程有序性和结构的直接信息。近年来，振动光谱技术，特别是拉曼光谱和太赫兹（THz）光谱，被广泛应用于研究氢键环境、晶格动力学以及通过建模来区分离子性和中性特征。这些技术对低频声子模式和分子间振动特别敏感，使得它们在药物多组分加合物的多晶型区分和氢键结构识别方面具有重要价值。此外，固体核磁共振（SSNMR）光谱技术因其对电子环境的高灵敏度，能够精确地定位氢键中的氢原子，这对于区分盐和共晶形式尤为重要。

综上所述，这项研究的重点是p-氨基水杨酸与腺嘌呤之间的加合物，它们在不同的合成条件和溶剂下表现出不同的固态形式。研究人员通过一系列互补的分析技术，对这些形式的多晶型行为、分子排列、离子性或中性特征、热稳定性和溶解行为进行了深入探讨。腺嘌呤因其分子结构中丰富的氢键供体和受体位点，被认为是一种理想的共形成物。通过合理利用盐-共晶不确定性区域，研究人员成功地选择了三种不同的固态形式，为药物研发提供了新的视角和策略。