基于生理学的药代动力学模型对儿童使用穿心莲内酯胶囊的剂量进行预测

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Dosage Prediction of Andrographolide Capsules in Children by Physiologically Based Pharmacokinetic Model

本研究通过建立基于药代动力学（PBPK）模型，模拟并验证了大鼠及健康成人中安草苷胶囊的药代动力学特征，并根据等效血药浓度原则制定3-18岁儿童单次口服剂量推荐：3-5岁5 mg/kg，5-10岁4 mg/kg，10-18岁3 mg/kg，为儿童精准用药提供依据。

　　

王静宇|孙亨利|刘伟|朱立勤

天津中医药大学，中国天津

摘要

背景

穿心莲内酯是穿心莲（Andrographis paniculata）的主要活性成分，主要用于治疗多种疾病，包括感冒、发热、咽喉痛、痢疾、蛇咬伤等。它被制成多种剂型，如片剂、胶囊和滴丸。本研究旨在利用基于生理学的药代动力学（PBPK）模型，为不同年龄段的儿童制定穿心莲内酯胶囊的剂量建议。

方法

在PK-Sim?软件中建立了穿心莲内酯及其胶囊制剂的药代动力学和理化特性，包括血浆浓度-时间曲线及相关参数，以开发大鼠的药代动力学模型。随后将该模型扩展到人类，并通过药代动力学数据进行了验证。根据与成人相当的血浆暴露量，调整了不同年龄段儿童的穿心莲内酯胶囊剂量。

结果

使用倍数误差和平均倍数误差评估了模型的预测准确性，所有值均保持在预定义的2倍范围内。穿心莲内酯胶囊在健康成人中通常以150毫克的单次剂量服用。为了达到相当的血浆暴露量，儿童应按照以下年龄分段服用：3-5岁（5毫克/千克），5-10岁（4毫克/千克），10-18岁（3毫克/千克）。

结论

成功开发并验证了大鼠和健康成人的PBPK模型。模型预测的儿童穿心莲内酯胶囊剂量在不同年龄段存在差异。

引言

PBPK建模在优化儿童用药剂量方面起着关键作用，因为这些人群由于伦理问题或资源限制往往无法参与临床试验。过去几十年中，发表了大量关于不同药物儿童PBPK建模的研究[1]、[2]、[3]、[4]、[5]。这些研究系统地探讨了将年龄特异性生理参数整合到PBPK模型中的方法。与传统依赖体重或体表面积来预测儿童剂量的方法相比，PBPK建模技术的进步不仅提高了我们预测最佳剂量的能力，还促进了儿童临床试验的优化设计^[1]。

穿心莲（Burm.f.）Nees在中国、泰国、印度等国家被广泛使用。这种草药具有广泛的药理活性，包括抗炎、抗菌、抗病毒、抗疟疾和抗癌作用^[6]。作为这种中药的主要活性成分，穿心莲内酯是其治疗效果的基础。随着SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行的蔓延，多项研究表明穿心莲内酯及其衍生物具有潜在益处，可以减缓疾病进展[7]、[8]、[9]。胶囊是穿心莲内酯最常用的剂型之一。

迄今为止，关于穿心莲内酯产品的药代动力学数据仍然有限，尤其是在儿童中。这种信息匮乏阻碍了其临床应用的推进^[10]。药代动力学数据的缺乏使得准确确定适当剂量变得困难。由于达到最佳系统药物浓度依赖于给予适当的剂量，因此精确调整药物剂量成为一项重要任务。本研究首先在大鼠中开发并评估了穿心莲内酯及其胶囊制剂的PBPK模型，然后将其外推到健康成人。该模型最终为不同年龄段的儿童提供了穿心莲内酯胶囊的剂量建议。基于这些发现，该研究有助于改善疾病的临床治疗效果。

材料与方法

穿心莲内酯胶囊的PBPK模型构建和跨物种外推是使用PK-Sim? 11.0版本（拜耳技术服务公司，德国勒沃库森）进行的。通过PubMed和CNKI数据库进行了系统文献检索，收集了大鼠和健康成人静脉或口服给药后穿心莲内酯及其胶囊制剂的相关药代动力学数据，包括血浆浓度-时间曲线及相关参数。

大鼠中穿心莲内酯PBPK模型的建立与验证

图1显示了大鼠中模拟和观察到的穿心莲内酯血浆浓度-时间曲线。预测和观察到的药代动力学参数及倍数误差值见表2。AFE和AAF值为1.34和1.67，表明模型拟合良好。C_max和AUC_0-inf的倍数误差值在0.5到2之间，表明模型能够准确反映药物分布

讨论

由于现有抗菌药物存在安全性和耐药性问题，探索抗菌草药具有巨大潜力。穿心莲内酯作为一种天然抗生素，在植物药理学研究中得到广泛认可^[31]。在研究穿心莲内酯的过程中，药代动力学研究对于确保安全性和有效性至关重要，并有助于建立临床用药的关键评估标准。此外，PBPK模型显示出其应用价值

结论

在大鼠和健康成人中建立了穿心莲内酯胶囊制剂的PBPK模型，并将其扩展到3-18岁的儿童，以优化剂量。根据建模结果，建议3-5岁儿童的剂量为5毫克/千克，5-10岁儿童为4毫克/千克，10-18岁儿童为3毫克/千克。这有助于实现穿心莲内酯胶囊的个性化临床应用。

作者贡献声明

王静宇：撰写——初稿。孙亨利：数据整理。刘伟：监督。朱立勤：撰写——审阅与编辑

伦理批准

本文不包含任何作者参与的人类或动物研究。

利益冲突

作者未从与本文直接或间接相关的任何方获得或将会获得任何财务或非财务利益。

数据可用性

所有相关数据均来源于科学文献，并可在手稿中找到。

资金支持

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利益冲突声明

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