台湾地区堪萨斯分枝杆菌肺分离株的耐药性趋势及耐药风险因素的识别

《Journal of Global Antimicrobial Resistance》：The Resistance Trends in Mycobacterium kansasii Pulmonary Isolates and identification of risk factors for drug resistance in Taiwan

台湾地区2011-2022年Mycobacterium kansasii药物敏感性分析显示，虽然利福平（92.2%）和克拉霉素（98.6%）仍为一线药物，但氟喹诺酮类（环丙沙星42.7%）、四环素类（多西环素56.2%）及磺胺甲噁唑-trimethoprim（87.8%）耐药率显著上升，且中央台湾耐药率高于南部。肺纤维空洞症是利福平（OR7.98）、环丙沙星（OR4.71）等多药耐药的独立预测因素，提示需结合影像学特征调整个体化治疗方案。

　　### 肺结核以外的非结核分枝杆菌（NTM）感染：研究背景与现状

近年来，随着全球范围内对肺结核的关注度不断提高，非结核分枝杆菌（Nontuberculous Mycobacteria, NTM）感染逐渐成为重要的公共卫生问题。NTM是一类与结核分枝杆菌（*Mycobacterium tuberculosis*）不同的细菌，但其感染症状和治疗方法与结核病有相似之处。在一些地区，NTM引起的肺部疾病甚至被误诊为肺结核，导致误用抗生素和治疗延误。其中，*Mycobacterium kansasii*（简称*M. kansasii*）是一种常见的慢生长型NTM，它引起的肺部疾病在临床表现上与肺结核高度相似，包括咳嗽、咯血、体重减轻等症状，且常伴随上叶空洞形成。由于NTM的治疗需要长期使用多种抗生素，且治疗过程中常伴随药物不良反应、治疗依从性差以及治疗成本高等问题，因此了解*M. kansasii*对不同药物的耐药性特征，对于优化治疗方案具有重要意义。

在治疗*M. kansasii*肺部疾病时，通常采用包括利福平、乙胺丁醇和异烟肼或大环内酯类药物在内的联合治疗方案。这些药物作为一线治疗药物，其有效性已被广泛认可，但近年来，随着耐药性现象的增加，某些药物的耐药率逐渐上升，这使得治疗策略面临挑战。特别是在某些地区，耐药性水平的升高已经对常规治疗方案构成威胁。例如，伊朗的研究显示，*M. kansasii*对利福平的耐药率高达50%，而中国不同地区的耐药率则存在显著差异，从0%到20%不等。这些数据表明，不同地区的*M. kansasii*耐药情况可能受到多种因素的影响，包括抗生素的使用模式、环境因素以及宿主的免疫状态等。

在台湾地区，由于*M. kansasii*感染病例逐年增加，同时广谱抗生素的使用也有所上升，因此有必要对*M. kansasii*的耐药性进行更深入的研究。本研究旨在通过分析2011年至2022年间在台湾两个三级医疗中心收集的361株*M. kansasii*菌株，探讨其耐药性趋势以及影响耐药性的相关因素。此外，研究还比较了不同地区*M. kansasii*的耐药情况，并评估了肺部纤维空洞病变与耐药之间的关系。这些信息对于制定地区性的监测策略和个体化的治疗方案至关重要。

### 研究方法与数据来源

本研究是一项回顾性队列研究，旨在分析*M. kansasii*对多种抗生素的耐药性情况。研究对象为2011年至2022年间在台湾南部的高雄医学大学医院（KMUH）和中部的台中荣民医院（TVGH）确诊的*M. kansasii*肺部疾病患者。研究共收集了396株临床分离的*M. kansasii*，其中9株因混合了其他NTM菌种而被排除，另外26株为定植菌株，也被剔除，最终纳入分析的菌株数量为361株。所有患者均符合美国胸科协会（ATS）和感染性疾病学会（IDSA）制定的*M. kansasii*肺部疾病诊断标准。

为了确保研究的科学性和准确性，研究人员对所有菌株进行了分离培养和药物敏感性测试。菌株的培养过程包括从冷冻的7H9培养基中复苏，并在含有15%甘油和OADC（卵磷脂、胆盐、葡萄糖、催化酶）的培养基中进行扩增。在培养完成后，使用MALDI-TOF质谱技术（布鲁克Biotyper系统，MycoLib v3.0）对菌株进行物种鉴定。随后，使用Sensititre? SLOMYCO1和SLOMYCO2药敏板对所有菌株进行了抗生素敏感性测试。这些药敏板包含了多种抗生素，如阿米卡星、环丙沙星、克拉霉素、多西环素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、利奈唑胺、莫西沙星、利福布汀、利福平、链霉素以及复方新诺明（SXT）等。在研究过程中，由于SLOMYCO1药敏板的生产中断，TVGH和KMUH分别采用了不同的测试策略，以确保数据的一致性。

研究还回顾了相关文献，以比较不同地区*M. kansasii*的耐药情况。通过对PubMed数据库的检索，研究人员筛选出15篇符合纳入标准的文献，并总结了其耐药数据。这些文献涵盖了欧洲、亚洲、美洲等多个地区，提供了关于*M. kansasii*耐药性的广泛信息。例如，伊朗的研究显示，*M. kansasii*对利福平的耐药率高达50%，而中国某些地区的耐药率则较低，仅为0%至20%。欧洲的研究则表明，*M. kansasii*对一线药物如利福平和克拉霉素的耐药率相对较低，但在其他药物如阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇方面存在较大的耐药性差异。

此外，研究还对患者的临床特征进行了详细记录，包括年龄、性别、吸烟史、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、糖尿病等合并症，以及痰涂片和影像学结果。所有影像资料均来自诊断前后六个月内，由两位放射科医生进行独立评估，并由两位肺科医生进行复核。这一过程确保了影像数据的客观性和准确性，为后续的耐药性分析提供了可靠的依据。

### 研究结果与耐药性趋势分析

研究结果显示，台湾地区*M. kansasii*对一线药物如利福平和克拉霉素的耐药率相对较低，分别为7.8%和1.4%。然而，对二线药物如环丙沙星、多西环素和复方新诺明的耐药率显著升高，分别为42.7%、56.2%和87.8%。值得注意的是，自2018年起，*M. kansasii*对这些药物的耐药率明显上升，尤其是在环丙沙星和多西环素方面，2018-2022年的耐药率分别为77.3%和83.3%，而2015-2017年的耐药率分别为30.4%和46.9%。这一趋势表明，随着时间推移，*M. kansasii*对某些药物的耐药性正在逐渐增强，这可能与抗生素的过度使用有关。

在不同地区之间，*M. kansasii*的耐药性也存在显著差异。研究发现，中部台湾的*M. kansasii*菌株在所有药物的耐药率上均高于南部台湾的菌株。例如，中部台湾对利福平的耐药率为40.7%，而南部台湾仅为1.3%。此外，对多西环素的耐药率在中部台湾达到93.2%，而在南部台湾仅为49.0%。这种地区性差异可能与当地的医疗资源分布、抗生素使用习惯以及患者的免疫状态等因素有关。因此，制定地区性的耐药监测和治疗策略显得尤为重要。

研究还发现，肺部纤维空洞病变是*M. kansasii*耐药的重要预测因子。无论患者是否曾有肺结核病史，纤维空洞病变均与多种药物的耐药性相关。例如，在有肺结核病史的患者中，纤维空洞病变与环丙沙星耐药性显著相关（47.4% vs. 20.5%），而在无肺结核病史的患者中，纤维空洞病变与克拉霉素、利福平、阿米卡星、利奈唑胺、莫西沙星、环丙沙星和多西环素的耐药性均显著相关。这表明，肺部纤维空洞病变可能是*M. kansasii*感染过程中耐药性发展的一个关键因素。可能的机制包括空洞病变中细菌负荷较高，导致药物难以有效渗透，从而增加耐药基因突变的可能性。此外，纤维空洞病变可能与宿主免疫反应有关，使得细菌更容易在治疗过程中产生耐药性。

### 耐药性与临床治疗的关联

在临床治疗中，耐药性是影响治疗效果的重要因素。本研究发现，*M. kansasii*对利福平的耐药性显著影响治疗的成功率。因此，利福平的耐药性被视为治疗失败的关键指标之一。然而，尽管利福平的耐药率在台湾地区已达到7.8%，但当前的治疗指南仍然推荐其作为一线药物使用，因为其耐药性并未与临床结果直接相关。这一现象表明，利福平的耐药性测试在临床决策中的作用可能有限，更多地依赖于联合用药的策略。

对于其他药物，如克拉霉素、阿米卡星和利奈唑胺，其耐药性与临床结果的关系尚不明确。因此，研究者建议进一步探讨这些药物的耐药性对治疗效果的具体影响。此外，研究还发现，COPD是环丙沙星耐药性的另一个重要预测因子。这可能与COPD患者的肺部结构改变有关，使得环丙沙星等药物难以有效渗透到感染部位，从而增加耐药性的发生率。

### 耐药机制与地区性影响

*M. kansasii*的耐药性可以分为固有耐药性和获得性耐药性。固有耐药性通常由细菌的细胞壁结构、细胞内酶活性以及可诱导的耐药基因等因素决定。这些因素导致不同菌株对药物的敏感性存在差异。获得性耐药性则主要与抗生素的使用模式有关，尤其是在某些地区，广泛使用抗结核药物可能促进了*M. kansasii*的耐药性发展。例如，伊朗的研究显示，抗结核药物的普遍使用可能与*M. kansasii*对利福平的高耐药率有关。而在台湾，尽管抗结核药物的使用较为广泛，但研究并未发现利福平耐药性与既往肺结核病史之间的显著相关性。

此外，氟喹诺酮类药物（如环丙沙星和莫西沙星）的耐药性在全球范围内呈上升趋势。在台湾地区，这一趋势尤为明显，尤其是在2018年之后。这可能与氟喹诺酮类药物在医疗、农业和水产养殖中的广泛使用有关。因此，研究者呼吁对氟喹诺酮类药物的使用进行更加严格的监管，以减少其在环境中和临床中的滥用，从而降低*M. kansasii*的耐药性风险。

### 临床意义与未来研究方向

本研究的结果对临床实践具有重要的指导意义。首先，研究揭示了*M. kansasii*在台湾地区对某些药物的耐药性正在上升，尤其是在环丙沙星、多西环素和复方新诺明等二线药物方面。这表明，临床医生在选择治疗方案时，需要更加谨慎地考虑患者的耐药情况，并在必要时使用二线药物。然而，由于耐药性检测在临床中并不常规进行，因此需要加强相关检测手段的应用，以确保治疗方案的个体化。

其次，研究发现，肺部纤维空洞病变是*M. kansasii*耐药性的独立预测因子。这意味着，在治疗过程中，影像学检查可能对评估耐药性和治疗效果具有重要价值。医生可以根据影像学特征判断患者的病情是否可能对某些药物产生耐药性，并据此调整治疗方案。此外，研究还指出，纤维空洞病变可能与治疗过程中空洞的闭合情况相关，这为临床评估治疗效果提供了新的视角。

最后，研究也指出了当前研究的局限性。例如，由于中部和南部台湾的样本量存在差异，可能导致耐药率的差异被夸大。因此，研究者建议在未来的分析中，采用更先进的统计方法，如Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）检验和Breslow-Day检验，以减少样本量差异带来的偏倚。此外，研究还缺乏对*M. kansasii*菌株的基因型分析，这限制了对耐药机制的深入理解。因此，未来的研究需要结合分子生物学技术，进一步探索*M. kansasii*耐药性的分子基础。

### 结论与建议

综上所述，本研究揭示了*M. kansasii*在台湾地区的耐药性趋势及其与临床特征的关系。尽管一线药物如利福平和克拉霉素的耐药率相对较低，但二线药物的耐药率正在上升，这可能对治疗方案的选择产生重要影响。此外，不同地区的耐药性差异以及肺部纤维空洞病变对耐药性的促进作用，提示需要加强地区性的耐药监测和个体化的治疗策略。同时，由于耐药性检测的不足，研究者建议在临床中推广常规的耐药性检测，以更好地指导治疗方案的选择。

在实际临床操作中，医生应结合患者的病史、影像学特征以及药物敏感性测试结果，制定个性化的治疗方案。对于耐药性较高的患者，可能需要使用二线药物如利奈唑胺或氟喹诺酮类药物。此外，随着抗生素使用模式的变化，研究者建议加强对抗生素使用的监管，以减少耐药性的发生。最后，研究强调了基因型分析的重要性，认为未来的耐药性研究应结合分子生物学技术，以更全面地理解*M. kansasii*耐药性的机制和影响因素。