DNAJ-PKAc能够诱导纤维层状肝细胞癌（fibrolamellar HCC）的代谢重编程，并增强谷氨酰胺的流动

《Journal of Hepatology》：DNAJ-PKAc induces metabolic rewiring and enhanced glutamine flux in fibrolamellar HCC

HCC免疫治疗预后与HBV/MASLD交互作用及FABP4调控机制研究。通过单细胞测序比较四组HCC免疫微环境差异，发现HBV+MASLD+组对免疫治疗响应最佳，其特征为FABP4高表达介导血管正常化和CD8+T细胞浸润增强，并通过PPARγ/Notch1通路调控。临床数据显示FABP4与预后正相关。

　　肝癌作为一种常见的恶性肿瘤，其发病机制和临床表现具有显著的异质性。近年来，随着研究的深入，人们发现肝癌的成因不仅限于病毒性肝炎，还包括代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）等非病毒因素。尤其是在亚洲地区，MASLD正逐渐成为肝癌的重要风险因素，其患病率持续上升，预计到2030年将出现大幅增长。这一趋势表明，MASLD与肝癌之间的关系日益受到关注，特别是在免疫治疗方面的应用和效果。与此同时，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是肝癌的主要诱因之一，尤其在中国，HBV感染带来的公共卫生问题尤为突出。因此，探讨HBV感染与MASLD在肝癌中的相互作用及其对免疫治疗反应的影响，具有重要的临床意义和研究价值。

本研究旨在揭示HBV和MASLD在肝癌（HCC）中的不同作用机制，特别是在肿瘤微环境（TME）方面的差异。通过对不同病因的肝癌患者进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，研究者希望进一步理解肿瘤微环境的复杂性，并识别出与特定病因相关的预后生物标志物。这不仅有助于提高对肝癌免疫治疗反应的预测能力，也为个性化治疗策略的制定提供了理论依据。此外，研究还关注了FABP4这一关键基因在MASLD相关肝癌中的表达情况及其对免疫治疗效果的潜在影响。

肝癌的免疫治疗近年来取得了显著进展，尤其是免疫检查点抑制剂的应用，如阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的联合疗法，已被批准用于晚期肝癌的一线治疗。然而，不同病因导致的肝癌患者对免疫治疗的反应存在显著差异。一些研究表明，HBV相关肝癌患者在接受免疫治疗后表现出更好的生存率，而MASLD相关肝癌患者则可能对免疫治疗的响应较差。这种差异提示，肝癌的免疫治疗效果可能受到多种因素的影响，包括肿瘤微环境的组成、免疫细胞的活性以及特定基因的表达水平等。

为了更全面地了解这些差异，研究者对来自12名肝癌患者的肿瘤组织和邻近组织进行了单细胞RNA测序分析。此外，还利用TCGA-LIHC数据库和两个接受免疫治疗的肝癌队列的批量RNA测序数据，评估了FABP4在血管正常化和预后中的作用。通过整合这些数据，研究者发现，MASLD相关肝癌中FABP4的表达水平显著升高，并且其表达受到PPARγ的调控。FABP4的高表达不仅促进了血管的正常化，还增强了CD8+ T细胞的浸润，从而可能改善免疫治疗的效果。进一步的实验表明，FABP4的过表达会上调多种血管稳定基因，同时下调不稳定基因，这种变化与Notch1信号通路的激活有关。相反，FABP4的抑制则会导致免疫治疗效果的减弱，以及血管正常化和CD8+ T细胞浸润的下降。

研究还发现，HBV感染的肝癌患者中，与肿瘤反应相关的T细胞分数和肿瘤特异性T细胞分数显著高于HBV阴性患者。同时，HBV阳性肝癌中CD8+ T细胞的耗竭标志物表达也更为明显。这些结果表明，HBV感染可能通过改变肿瘤微环境中的免疫细胞组成，进而影响免疫治疗的疗效。而在MASLD相关肝癌中，FABP4的表达水平更高，且其作用机制可能与HBV感染不同。这提示，MASLD相关肝癌可能具有独特的免疫特征，从而需要针对性的治疗策略。

进一步的临床分析显示，FABP4的高表达与更好的预后相关。这意味着，FABP4可以作为肝癌患者接受免疫治疗时的潜在预后生物标志物。特别是在MASLD相关肝癌中，FABP4的表达水平可能与免疫治疗的疗效密切相关。因此，识别FABP4的表达模式，并将其纳入肝癌患者的个体化治疗方案中，可能有助于提高免疫治疗的成功率，同时减少不必要的治疗负担。

研究还发现，MASLD相关肝癌的肿瘤微环境中，CD8+ T细胞的浸润程度显著增加，而巨噬细胞的数量则相对减少。这一现象可能与MASLD引起的慢性炎症环境有关，这种环境可能促进T细胞的活化，同时抑制巨噬细胞的功能。然而，尽管CD8+ T细胞的数量增加，MASLD相关肝癌患者对免疫治疗的反应仍然不如HBV相关肝癌患者。这提示，尽管T细胞的浸润程度较高，但其功能状态可能受到其他因素的影响，如肿瘤微环境中的抑制性细胞因子或免疫检查点分子的表达水平。

此外，研究者还发现，MASLD相关肝癌的肿瘤微环境中存在一种特殊的T细胞亚群——前耗竭CD8+ T细胞。这些细胞在功能上处于一种介于激活和耗竭之间的状态，可能对免疫治疗的响应更为复杂。一方面，它们的激活可能有助于增强免疫治疗的效果；另一方面，它们的耗竭状态也可能限制免疫治疗的长期效果。因此，理解这些T细胞亚群的动态变化，对于优化免疫治疗方案具有重要意义。

从临床角度来看，这一研究为肝癌的免疫治疗提供了新的视角。它不仅揭示了不同病因导致的肝癌在免疫微环境上的差异，还指出了FABP4在其中的重要作用。这些发现可能帮助医生更好地评估肝癌患者的免疫治疗潜力，并根据患者的病因和免疫状态制定个性化的治疗方案。特别是在MASLD相关肝癌患者中，FABP4的表达水平可能成为预测免疫治疗效果的关键指标，从而指导临床决策。

本研究的意义不仅在于揭示了肝癌免疫微环境的复杂性，还在于为未来的肝癌治疗提供了新的方向。通过深入分析不同病因导致的肝癌在免疫治疗中的反应差异，研究者为肝癌的精准医疗奠定了基础。同时，FABP4作为潜在的预后生物标志物，其在MASLD相关肝癌中的表达模式可能成为开发新型免疫治疗策略的重要靶点。未来的研究可以进一步探索FABP4的调控机制，以及其与其他免疫相关分子之间的相互作用，从而为肝癌的免疫治疗提供更全面的理论支持和实践指导。

此外，研究还强调了单细胞测序技术在解析肿瘤微环境中的重要性。这种高分辨率的技术能够揭示不同细胞类型在肿瘤组织中的分布和功能状态，从而帮助科学家更准确地理解肿瘤的免疫特性。随着单细胞测序技术的不断进步，未来有望在更多类型的癌症中应用这一方法，以揭示其复杂的免疫微环境，并开发更有效的治疗策略。

在实际应用中，这一研究的结果可能对肝癌患者的管理产生深远影响。例如，对于MASLD相关肝癌患者，医生可能需要更加谨慎地评估其对免疫治疗的反应，同时结合FABP4的表达水平，选择最适合的治疗方案。此外，对于HBV相关肝癌患者，研究结果可能有助于优化现有的免疫治疗策略，提高其疗效。总的来说，这一研究不仅为肝癌的免疫治疗提供了新的理论依据，也为未来的临床实践指明了方向。

最后，研究者还提到，这一研究的成果为肝癌的精准医疗提供了重要的数据支持。通过揭示不同病因导致的肝癌在免疫微环境上的差异，研究者为肝癌的个体化治疗策略提供了新的思路。未来的研究可以进一步探讨这些差异的分子机制，并寻找更多与免疫治疗效果相关的生物标志物，从而推动肝癌治疗的进一步发展。