成人异基因造血细胞移植受者针对水痘-带状疱疹病毒的细胞免疫和体液免疫评估：一项关于接种佐剂重组带状疱疹疫苗后细胞免疫情况的横断面研究

《Journal of Infection and Chemotherapy》：Assessment of cellular and humoral immunity against varicella-zoster virus in adult allogeneic hematopoietic cell transplant recipients: a cross-sectional study assessing cellular immunity after administration of an adjuvanted recombinant zoster vaccine

本研究对44例接受异体造血干细胞移植的成人患者进行横断面分析，评估重组水痘-带状疱疹疫苗（RZV）诱导的体液及细胞免疫反应。结果显示，疫苗接种及带状疱疹复发均与VZV gE抗原特异性IFN-γ和IL-2分泌T细胞增加相关，但抗体水平与细胞免疫无显著相关性。

　　

小沼隆明（Takaaki Konuma）|滨谷朝美（Megumi Hamatani-Asakura）|永井悦子（Etsuko Nagai）|加藤清子（Seiko Kato）|安藤翔平（Shohei Andoh）|足立英辅（Eisuke Adachi）|门奈望（Maki Monna-Oiwa）|高桥智（Satoshi Takahashi）|四谷宏（Hiroshi Yotsuyanagi）|南々康仁（Yasuhito Nannya）

日本东京大学医学科学研究所血液学/肿瘤科

摘要

背景

异基因造血细胞移植（HCT）受者有较高的潜伏水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活风险，这部分是由于细胞免疫功能减弱所致。最近的研究表明，含有佐剂的重组带状疱疹疫苗（RZV）在异基因HCT受者中使用是安全的。然而，对于这些人群接种疫苗后的细胞免疫和体液免疫反应的评估仍较为有限。

方法

我们使用双色酶联免疫吸附试验（ELISpot）对44名异基因HCT受者的细胞免疫进行了横断面分析，该试验能够检测针对VZV糖蛋白E（gE）抗原分泌干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-2（IL-2）的T细胞。

结果

从HCT到样本采集的中位时间为43个月（范围：9–220个月）。在样本采集前，16名患者接受了RZV接种，而20名患者在异基因HCT后出现了带状疱疹再激活。抗VZV IgG抗体的中位水平为347.5 mIU/mL（范围：50–13,650 mIU/mL）。ELISpot检测显示，60.0%的患者存在gE特异性IFN-γ产生T细胞，18.2%的患者存在gE特异性IL-2产生T细胞。抗体水平与IFN-γ产生T细胞的频率（r = 0.152，P = 0.324）或IL-2产生T细胞的频率（r = 0.216，P = 0.157）无相关性。经历过带状疱疹再激活并接受疫苗接种的患者，其抗体水平更高，gE特异性IFN-γ产生T细胞也更常见。

结论

带状疱疹再激活和疫苗接种均与成人异基因HCT受者对VZV的细胞免疫和体液免疫增强有关。

引言

带状疱疹（HZ）是由潜伏的水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活引起的。T细胞对VZV的免疫功能受损会导致HZ的发生。因此，异基因造血细胞移植（HCT）受者有较高的HZ发病风险。因此，建议对HCT受者进行抗病毒预防，但即使在停止抗病毒预防后，HZ仍频繁发生。

另一种预防异基因HCT后VZV疾病的策略是接种疫苗。根据之前的指南，对于至少在HCT后24个月、无活动性移植物抗宿主病（GVHD）且未使用全身免疫抑制的患者，可以使用减毒活VZV疫苗。在成人自体及异基因HCT受者中，多项研究表明减毒活VZV疫苗相对安全有效。最近，含有VZV糖蛋白E（gE）和佐剂AS01B的重组带状疱疹疫苗（RZV，Shingrix?）已获准用于50岁及以上的免疫功能正常人群。尽管RZV在患有血液系统恶性肿瘤的成人、自体HCT受者及异基因HCT受者中均被证明是安全的，但其有效性——通过接种后的VZV IgG水平评估——在异基因HCT受者中低于自体HCT受者。此外，异基因HCT受者接种RZV后的VZV细胞免疫反应也较为有限。

本研究使用双色酶联免疫吸附试验（ELISpot）对接受异基因HCT的成人患者的细胞免疫进行了横断面分析，该试验能够检测针对VZV gE抗原分泌IFN-γ和IL-2的T细胞。同时，我们还评估了这些患者接种RZV后的细胞免疫和体液免疫反应。

患者信息

这项横断面研究在东京大学医学科学研究所进行。2023年7月至2024年2月期间，我们招募了44名接受异基因HCT治疗且至少9个月内无血液系统疾病复发的患者。所有患者均签署了书面知情同意书。该研究获得了东京大学医学科学研究所伦理委员会的批准（批准编号：2021-64-1216）。

患者特征

患者的临床特征和移植情况见表1。共有44名患者参与了这项横断面分析。他们在HCT时的中位年龄为49岁（范围：17–70岁），样本采集时的中位年龄为54.5岁（范围：19–74岁）。23名患者（52%）为男性。最常见的疾病是急性髓系白血病（23%），最常见的移植物类型为无关供体骨髓（82%）。

讨论

我们评估了接受异基因HCT治疗血液系统疾病的成人患者对VZV的细胞免疫和体液免疫反应。数据显示，72.7%的患者具有体液免疫反应，而基于IFN-γ和IL-2产生T细胞的细胞免疫反应分别有60.0%和18.2%的患者呈现阳性。抗体水平与IFN-γ产生T细胞或IL-2产生T细胞的频率无关。此外，经历过带状疱疹再激活并接受疫苗接种的患者，其抗体水平更高，gE特异性IFN-γ产生T细胞也更常见。

作者声明

T.K.负责项目设计、数据收集、数据分析、统计分析、ELISpot和流式细胞术分析以及论文撰写。M.HA.负责ELISpot和流式细胞术分析。其他所有作者均参与了患者的治疗和临床数据的收集。所有作者均同意最终版本的论文。

财务披露

T.K.获得了MUFJ-FG疫苗开发资助和日本血液学研究学会的资助。Y.N.获得了日本厚生劳动省的科学研究资助（项目编号：24tk0124003h0002）。

利益冲突声明

本研究不存在利益冲突。

致谢

作者感谢医院所有医生和工作人员在本研究中的帮助。