有机金属与配位金(I)唑类药物化合物：合成、表征、抗肿瘤活性评估及其与生物分子的相互作用

《Journal of Inorganic Biochemistry》：Organometallic and coordination gold(I)-azole drugs compounds: Synthesis, characterization, antitumor evaluation, and interactions with biomolecules

金(I)配合物1-4的合成与抗癌活性研究显示，这些化合物比游离咪唑类抗真菌药物更具活性和选择性，其中化合物1活性最强。机制研究表明，配合物通过两种方式抑制硫氧还蛋白还原酶（TrxR）：一是红氧化中心封锁（化合物2、4），二是直接与CTZ基团（化合物1、3）结合的Au-S键。实验和理论计算证实其与谷胱甘肽（GSH）有显著相互作用，但DNA结合并非主要作用靶点。研究为开发新型金基抗癌药物提供了理论依据。

　　癌是一种全球性的重大公共卫生问题，每年影响着数以百万计的人。根据世界卫生组织的数据，仅在2024年，全球就有约970万人死于癌症。面对如此严峻的挑战，寻找新的抗癌药物成为科研领域的重点。在这一背景下，科学家们开始关注含有特定配体的金属配合物，尤其是基于氮杂环卡宾（N-heterocyclic carbenes, NHC）的金(I)配合物，因为它们在抗癌活性方面展现出独特的潜力。

金(I)配合物在生物医学领域引起了越来越多的关注。这类化合物因其独特的化学性质，如良好的σ供体能力以及结构的可修饰性，被认为是具有前景的抗癌药物候选者。此外，金(I)配合物在与硫醇基团的相互作用方面表现出显著的亲和力，这使其在抑制癌细胞中关键的氧化还原系统方面具有优势。例如，硫氧还蛋白还原酶（Thioredoxin Reductase, TrxR）是许多癌细胞中高度表达的酶，它在维持细胞内氧化还原平衡中起着重要作用。金(I)配合物通过干扰这一系统，可以诱导氧化应激，进而触发细胞凋亡，从而抑制癌细胞的生长。

基于这些研究，本文聚焦于合成和表征一系列基于 clotrimazole（CTZ）和 ketoconazole（KTZ）衍生的金(I)配合物，包括两种有机金属金(I)-NHC配合物 [Au(CTZMe)Cl]（1）和 [Au(KTZMe)Cl]（2），以及两种金(I)配位化合物 [Au(CTZ)Cl]（3）和 [Au(KTZ)Cl]（4）。这些化合物的结构通过多种分析和光谱技术得到了确认，包括元素分析、摩尔电导率、红外光谱（IR）、紫外-可见光谱（UV-Vis）、核磁共振（NMR）以及电喷雾电离质谱（ESI-MS）。其中，配合物1的结构还通过单晶X射线衍射得到了进一步验证，而理论计算则提供了对其结构和性质的额外支持。

实验结果显示，这些金(I)配合物在抗癌活性方面表现突出，相较于传统的咪唑类抗真菌药物及其盐形式，显示出更高的活性和选择性。特别是在对乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 和 4T1 的测试中，配合物1的抗癌效果最为显著。这种显著的活性可能与其独特的分子结构和与靶点的高亲和力有关。值得注意的是，尽管这些配合物与DNA的相互作用已被观察到，但其主要作用机制并非通过DNA损伤，而是通过与谷胱甘肽（GSH）等硫醇类生物分子的相互作用，从而影响癌细胞的氧化还原平衡。

进一步的实验和理论研究表明，这些金(I)配合物可能通过两种不同的机制抑制TrxR的活性：一种是通过KTZ类化合物（2和4）对TrxR的红ox中心产生阻断作用；另一种是通过CTZ类化合物（1和3）直接与TrxR中的硫醇基团结合。特别是配合物1，因其在实验中表现出最强的抗癌活性，推测其与TrxR的结合方式可能更加高效，从而在抗癌过程中发挥更大的作用。

在抗癌药物开发中，金(I)配合物相较于传统的铂类药物，具有独特的机制优势。铂类药物通常通过与DNA的结合来发挥作用，这种机制在某些癌症中可能产生耐药性。而金(I)配合物则主要通过影响细胞内的氧化还原系统，特别是通过干扰TrxR/GSH系统，从而诱导癌细胞凋亡。这种DNA非依赖性的作用机制，使得金(I)配合物在某些情况下可能更具选择性和更低的毒性。

为了更好地理解这些配合物的生物学行为，研究者们还通过实验和计算机模拟评估了它们与DNA和GSH的相互作用。实验结果表明，这些配合物在与GSH的结合上表现出较强的亲和力，这可能与其结构中的硫醇基团有关。而通过计算机模拟，研究者们进一步揭示了这些配合物如何与TrxR结合，以及它们在结合过程中可能的构象变化。这些信息不仅有助于理解配合物的作用机制，也为未来设计更高效的抗癌药物提供了理论依据。

此外，研究还发现，基于CTZ和KTZ的银(I)配合物在抗癌活性方面同样表现出色，其中银(I)-NHC KTZMe配合物对B16-F1癌细胞系显示出最高的选择性。这一发现进一步支持了将抗真菌药物作为抗癌药物候选者的潜力。然而，相较于银(I)配合物，金(I)配合物在抗癌活性和选择性方面表现出更优的性能，这可能是由于金(I)离子与硫醇基团之间的相互作用更为强烈。

在合成和表征过程中，研究团队采用了多种技术手段，以确保配合物的结构和性质的准确性。例如，通过元素分析和摩尔电导率测试，可以确定配合物的化学组成和电荷特性；红外光谱和紫外-可见光谱则用于分析配合物的分子振动和电子跃迁特性；核磁共振光谱则能够提供关于分子结构和动态行为的详细信息；而电喷雾电离质谱则用于确认配合物的分子量和组成。这些技术的综合应用，使得研究团队能够全面地了解配合物的化学性质，并为其生物学活性的评估奠定基础。

研究还强调了这些配合物在抗癌药物开发中的应用前景。由于它们的活性和选择性优于传统药物，这些化合物可能在未来的抗癌治疗中发挥重要作用。此外，研究团队还计划进一步探索这些配合物的体内活性，以及它们在不同癌细胞系中的表现，以期找到更加有效的抗癌药物。

在实验过程中，研究团队还注意到了一些关键的发现。例如，配合物1不仅在体外实验中表现出优异的抗癌活性，还在与GSH的相互作用中显示出较高的亲和力。这种高亲和力可能与其分子结构中的某些特定基团有关，例如NHC配体的结构特征。此外，配合物1在计算机模拟中表现出与TrxR的强结合能力，这可能是其抗癌活性增强的重要原因。

总体而言，这项研究为基于NHC配体的金(I)配合物在抗癌药物开发中的应用提供了重要的实验和理论依据。通过合成和表征这些配合物，并评估它们的生物学活性，研究团队揭示了金(I)配合物在抗癌过程中的潜在机制，并为进一步开发高效、低毒的抗癌药物奠定了基础。这些发现不仅有助于理解金(I)配合物的生物学行为，也为未来的研究提供了新的方向和思路。